结直肠癌（CRC）是我国最常见的恶性肿瘤之一，近年来发病率呈明显上升趋势。尽管随着治疗手段的改进、新药物的使用以及分子分型的普及使得CRC患者的整体预后得到改善，但仍存在许多挑战。曲氟尿苷替匹嘧啶（TAS-102）是一种已经获批用于mCRC治疗的新型口服化疗药物，在晚期mCRC的治疗中发挥了重要作用。【肿瘤资讯】特邀河文峰教授、张新教授、周岚教授、彭小丹教授、方丽兰教授与李星教授，分享2例从TAS-102的治疗中获益的晚期CRC病例，供读者交流讨论。
病例一：
PFS近1年，TAS-102显著延长晚期CRC患者生存期
病例汇报：河文峰教授 广东省中医院
病例点评：
张新教授 中山大学附属第五医院
周岚教授 汕头市中心医院
广东省中医院 副主任中医师、医学硕士
师承广东省名中医吴万垠教授
世界中联中医外治操作安全研究专业委员会理事
广东省针灸学会易医脐针专业委员会常委
广东省传统医学会老年病防治专业委员会常委
广东省中西医结合学会肿瘤化疗专业委员会常委
广东省中医药学会肿瘤治疗与康复专业委员会秘书等
从事恶性肿瘤的中西医结合治疗，优势互补，善于易医结合，针药并施，防治肿瘤
病例介绍
1. 患者基本情况
一般资料：女，51岁。
主诉：肠癌综合治疗4年。
病史：2017-08-03行经腹腔镜右半结肠根治术，术后病理：（右半肠）中分化腺癌（病理学分期∶pT4，pN1b，pMx）；免疫组化：MSH2（+），MSH6（+），MLH1（+），PMS2（+），P53（70%阳性），Ki67（80%阳性），HER2（阴性，积分1+），CDX2（+），Syn（-），CgA（-）。2017-09至2018-03共行8程CAPIRI方案术后辅助化疗。
既往史：胃息肉、结节性甲状腺肿（右）、乙肝表面抗原携带者。
临床诊断：
右半结肠腺癌（rT4aN1cM1b，IVb期）；
全身性广泛继发恶性肿瘤（肺、直肠、卵巢）。
2. 治疗经过
一线治疗：
2018-06-12腹部CT：左侧附件区巨大肿块，2018-08-02行盆腔淋巴结清扫术+子宫全切除术+双侧输卵管卵巢切除术，术后病理：（左附件）卵巢可见腺癌，结合病史及免疫组化结果，符合肠癌卵巢转移。2018-09至2019-06共行8程XELOX方案。
二线治疗：
2020-08复查CT提示双肺上叶右肺中叶，右肺下叶多发结节；肠镜显示直肠肿胀隆起，病理：距肛门10cm送检肠黏膜内可见少许异形细胞团，符合腺癌。进一步基因检测：KRAS（+）、BRAF（-）、HER2（-），PIK3CA（-）。2020-09-18、10-08行2程FOLFIRI+贝伐珠单抗方案化疗。
2020-11复查CT提示肿瘤进展，2020-11-13治疗方案调整为瑞戈非尼+特瑞普利单抗。2020-11-26因III度全身皮疹，减量后仍不能耐受而停药。2020-12-05、2020-12-27改行2程特瑞普利单抗单药治疗。
2020-12-28开始联合呋喹替尼治疗。2021-01-18患者出现阴道流粪水，检查后考虑直肠阴道瘘，2021-02-22经腹腔镜行盆腔粘连松解术+小肠吻术+横结肠双腔（桥式）造口术。
三线治疗：
2021-03-24再挑战呋喹替尼+特瑞普利单抗抗肿瘤。
2021-04-08患者再次因阴道流粪水1周于外科行小肠小肠吻合术+肠粘连松解术+剖腹探查术。
2021-5查肿瘤标志物升高，复查CT考虑疾病进展。
四线治疗：
2021-05至2022-04期间，予以TAS-102+特瑞普利单抗2周期后，采用TAS-102单药。PFS 11个月。
2021-07-29复查：双肺上叶、右肺中叶、右肺下叶（2.3x1.3cm→2.1x1.0cm）多发结节，考虑转移瘤，较前略缩小。术区软组织肿块，考虑肿瘤复发，范围较前缩小（5.8x5.0cm→5.3x4.4cm）。
五线治疗：
2022-04至2022-06期间，予以TAS-102+贝伐珠单抗治疗2周期。
六线治疗：
2022-06-14评价疗效再次PD。TAS-102化疗+PD-L1联合治疗2周期。患者疾病进展迅速，后因相关并发症死亡。
3. 病例小结
该患者为51岁中老年女性，诊断为右半结肠腺癌（rT4aN1cM1b，IVb期）。患者依次经过外科手术、辅助化疗、六线系统抗肿瘤治疗后，因疾病快速进展死亡，总生存（OS）约为5年。在后线应用TAS-102期间，患者耐受性可，生存获益显著。
中山大学附属第五医院腹盆部肿瘤科、教授
毕业于复旦大学临床医学专业，毕业后在广州第一军医大学南方医院、中山大学肿瘤医院进修学习两年
从事肿瘤放化疗治疗二十余年，擅长直肠癌、结肠癌、肝癌、胰腺癌、膀胱癌、胃癌等腹盆部恶性肿瘤的放化疗、靶向治疗、免疫治疗等综合治疗
汕头市中心医院肿瘤内科副主任医师
广东省医教会肿瘤分会委员
广东省女医师协会肺癌专业委员会委员
广东省抗癌康复与姑息治疗专业委员会委员
广东省肿瘤性疾病医疗质量控制中心乳腺癌专家委员会委员
张新教授：本患者治疗思路规范，从手术、病理、基因监测到多线的系统药物治疗都与指南相符合。从放疗科医生的角度来看，在患者局部盆腔转移时，可在综合评估后，考虑联合放疗的可能，从而达到与系统治疗药物协同增效的目的。
周岚教授：患者OS达到5年，每一线的治疗都非常规范。从生存获益方面来讲，患者在一线、二线、三线治疗时，PFS相对较短，不尽如人意。从四线治疗应用TAS-102开始，取得了约1年PFS，结果令人惊喜。患者在应用TAS-102期间，对药物的耐受程度可。后续在临床实践中，仍然要关注TAS-102单药或联合方案不良反应的监测和管理，争取为患者带来更优的生活质量。
病例二：
四线PFS反超前线，TAS-102助力晚期CRC患者长生存
病例汇报：彭小丹教授 北京大学深圳医院
病例点评：
方丽兰教授 江门市中心医院
李星教授 中山大学附属第三医院
北京大学深圳医院肿瘤科医学硕士
中国抗癌协会肿瘤支持治疗专委会委员
中国抗癌协会化疗专业委员会委员
广州抗癌协会肝胆胰腺肿瘤分会委员
广东省医院协会肿瘤防治委员会委员
深圳市抗癌协会胃癌委员会委员
深圳市医师协会胃肠肿瘤分会康复与安宁专委会委员
病例介绍
1. 患者基本情况
一般资料：女，64岁。
主诉：确诊直肠癌2年余。
病史：2021年6月肠镜提示距离肛门3cm，见环形肿物。活检提示腺癌。2021-06-05行直肠癌根治手术，术后病理提示低分化腺癌。pT4N2M0，术后行XELOX化疗8程，2022-07-25检查胸部CT正常，腹部CT示造瘘口周围，大网膜、肠系膜、腹膜种植转移，大量腹水。肝包膜下低密度灶，考虑转移。
体检：ECOG PS 1分，浅表淋巴结未及明显肿大，双下肺肺呼吸音减弱，双肺未及明显干湿啰音，腹部明显膨隆，轻压痛，无反跳痛。
既往史：无特殊。
个人史：无嗜烟酒。
初步诊断:
1. 直肠中分化腺癌IV期（右肺中上叶转移，双侧胸膜转移，腹膜及盆腔多发转移）；
2）双侧胸腔积液及腹腔积液。
2. 治疗经过：
一线治疗：
2022-8开始行FOLFIRINOX方案化疗1程，出现IV度骨髓抑制。2022-9-14，2022-10-02，2022-10-30改行FOLFOX+西妥昔单抗治疗3程，复查PD，PFS 3个月。
二线治疗：
2022-11-14，2022-12-03，2022-12-19，2023-01-05月行贝伐珠单抗+ FOLFIRI化疗4程。2023-02复查CT，双侧胸膜多发转移，并胸腔积液，造瘘口周围，大网膜、肠系膜、腹膜种植转移，大量腹水。肝包膜下低密度灶，考虑转移，较前进展。疗效评价PD，PFS 3个月。
三线治疗：
2023-02-13行特瑞普利单抗+呋喹替尼治疗2程。2023-04复查CT胸腹腔病灶进展。疗效评价PD，PFS 约3个月。
四线治疗：
TAS-102+贝伐珠单抗。2024-01胸+上腹部CT：右肺中上叶多发实性结节，双侧胸膜弥漫性结节样增厚，考虑转移，部分较前增大，双肺少量胸腔积液，部分包裹，较前增大。直肠癌术后，造瘘口周围、大网膜、肠系膜及盆腔多发转移，较前进展。疗效评价PD，PFS 9个月。
3. 病例小结：
该患者为老年女性，诊断为直肠中分化腺癌IV期。患者在直肠癌根治术后，依次接受标准的一线、二线、三线系统抗肿瘤治疗，但结果不尽如人意，每一线的PFS仅有3个月。四线治疗采用TAS-102联合贝伐珠单抗的联合方案，PFS一举达到9个月。目前即将进入五线治疗。
江门市中心医院肿瘤科主任医师
广东省精准医学应用学会结直肠癌分会委员
广东省保健协会免疫治疗分会委员
广东省临床医学学会头颈肿瘤综合治疗专业委员会委员
江门市抗癌协会第一届委员
广东省精准医学应用学会乳腺肿瘤分会委员
广东省基层医药学会转移性肝癌专业委员会委员
广东省临床医学学会精准医疗专业委员会委员
免疫学博士、副主任医师、硕士生导师
广东省特支计划科技创新青年拔尖人才
国家自然科学基金评审专家
广东省科技厅人才专家库专家
广东省基金项目评审专家
广东省医学教育协会肿瘤诊疗技术转化专业委员会副主任委员
广东省研究型医院学会会员
广东省基层医药学会肿瘤多学科综合诊治专业委员会常务委员
广东省医学会肿瘤学分会青委会委员
广东省医学教育协会肿瘤学专业委员会委员
广东省医学会神经肿瘤学分会委员
广东省药学会第一届肝胆肿瘤多学科综合治疗专家委员会委员
广州抗癌协会转化医学专委会委员
广州抗癌协会第八届理事会理事
广东省临床医学学会肿瘤医防融合专业委员会
Frontiers in Immunology 专刊客座主编，Oncology Reports杂志编委
获得国家自然科学基金2项、广东省自然科学基金5 项
广州市科技计划项目2项、中山大学青年教师培育项目
中山大学附属第三医院重大人才工程支持
有全面的肿瘤内科专业基础知识，熟悉肿瘤化疗、靶向治疗前沿进展，常规参与肝癌、头颈部肿瘤等多学科会诊讨论
研究方向：肿瘤中免疫抑制细胞分化发育。在Nature Medicine、Kidney International、Lancet Oncology、Hepatology、Cancerletters等著名杂志以（共同）第一作者/通讯作者发表论文48篇。H-index 23（全国前1%）
方丽兰教授：该患者的诊疗过程规范，经过多线治疗后，可再次进行病灶活检，明确当前患者的的病理状态，有的放矢地用药。四线TAS-102的治疗取得了9个的PFS，对于晚期CRC患者而言是个较为不错的成绩。值得关注的是，对于四线治疗后进展的患者而言，后线的药物选择相对有限，临床医生可紧跟前沿进展及指南更新，探索更多的治疗选择。
李星教授：TAS-102作为新型化疗药物，为晚期CRC患者的后线治疗带来了一定的突破。该患者一线、二线、三线的标准抗肿瘤治疗，均只取得了3个月的PFS，而在四线应用TAS-102时，PFS却达到9个月，这对于晚期患者而言，极大地提升了治疗信心。结合我们在临床应用TAS-102的体会，我认为其在晚期CRC的治疗中还将发挥更大的价值。
总结
更多模式探索，更多生存希望
结直肠癌（CRC）是我国常见的恶性肿瘤之一，目前mCRC患者三线及以后治疗效果亟待进一步提升。当前，转移性结直肠癌后线治疗药物包括瑞戈非尼、呋喹替尼、TAS-102等。其中，TAS-102作为一种口服细胞毒药物，可以视为“升级版”的氟尿嘧啶，在其抑制胸苷酸合成酶作用干扰DNA合成的基础上，还可以磷酸化产物渗入DNA，替代胸腺嘧啶的作用而干扰DNA合成。
RECOURSE研究[1]是一项国际随机、双盲、安慰剂对照研究，针对既往接受≥2种标准化疗方案治疗后进展的mCRC患者，口服TAS-102对比安慰剂显著延长了患者中位OS（7.1个月 vs. 5.3个月P＜0.001），降低了32%的死亡风险，而在另一项亚太地区随机、双盲、安慰剂对照研究TERRA中[2]，TAS-102对比安慰剂同样取得了显著的生存改善，降低了21%的死亡风险。在降低疾病进展方面，两项研究中TAS-102也显示了对比安慰剂可降低超过50%的疾病进展风险，并同时显示了延缓患者体能恶化的效果。2项大样本随机对照研究显示了TAS-102在mCRC三线治疗中的疗效。
抗血管生成治疗是晚期CRC治疗中不可或缺的一部分，TAS-102在与抗血管生成联合方面也取得了“1+1＞2”的效果。在2023年公布的SUNLIGHT研究中[3]，TAS-102联合贝伐珠单抗相较于TAS-102单药能够带来更长的生存获益，两组的中位OS分别为10.8个月和7.5个月（HR=0.61）。目前，TAS-102联合贝伐珠单抗的方案已获得了《中国临床肿瘤学会结直肠癌诊疗指南（2023版）》的II级推荐[4]。
除此之外，TAS-102与抗血管生成药物瑞戈非尼、呋喹替尼的联用也取得了一定的成果，期待未来更大样本量的研究对其进行进一步的验证，为临床治疗提供更多可选择的有效方案。结合循证医学证据与临床实践经验看来，对于此类高龄、基础状况较差患者，TAS-102可作为安全、有效的临床优选。
[1] Mayer RJ, N Engl J Med. 2015;372（20):1909-19.
[2] Xu JM, et al. J Clin Oncol. 2018;36（4):350-358
[3] 2023 ASCO Poster 2606.
[4] CSCO 结直肠癌诊疗指南（2023版）
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