胆道恶性肿瘤（BTC）起病隐匿，早期诊断困难，70%患者初诊时已处于晚期，预后更差，5年生存率低于10%，中位生存期不足1年[1]。近年来，免疫治疗在晚期BTC治疗领域取得了重要突破，目前已有免疫联合治疗研究显示出令人鼓舞的数据结果，ORR 26.7%~80%，mOS 12.7~22.5个月，为晚期BTC一线治疗患者提供了临床治疗依据和新选择。为了提升临床诊疗思维并促进胆道肿瘤诊治经验交流，本文分享了在陆军军医大学第二附属医院（重庆新桥医院）就诊的2例晚期BTC接受特瑞普利单抗联合化疗治疗后取得肿瘤明显缩小，达到部分缓解（PR）并获手术治疗的成功病例。陆军军医大学第二附属医院（重庆新桥医院）郑璐教授结合最新研究进展和临床经验进行了病例点评。
病例介绍
病例1
基本情况
患者，女，59岁。
主诉：进行性皮肤、巩膜黄染伴小便棕黄色2月余。
现病史：2023-01中旬患者无明显诱因下出现上腹部隐痛不适，每次持续半分钟左右，能自行缓解，疼痛反复发生。于2023-01-25无明显诱因下出现全身皮肤、眼睛黄染，伴纳差、厌油，上述症状进行性加重，遂于2023-01-26到外院就诊，行上腹部CT提示“肝门部占位，梗阻性黄疸”，诊断为“胆管占位”。给予经皮肝穿刺胆道引流术（PTCD）穿刺退黄、保肝等治疗后，上述症状无明显缓解。
辅助检查
2023-03-27肿瘤标志物：CEA 10.84ng/ml，CA153 62.8U/ml，CA199＞1200U/ml，CA125 43U/ml。
2023-03-28CT检查：肝固有动脉主干稍细、局部受压，肝右叶发出分支参与肝门区病灶供血；腹腔干起始部纤细；右肾动脉起始部纤细，右侧副肾动脉；门静脉主干与肝门区肿块关系密切，门静脉右支一主要分支近端稍细、显示欠佳；PTCD术后；肝门部新生物伴肝内胆管扩张，肝内多发转移灶、门腔间隙转移灶，最大病灶体积5.5cm*4.2cm（图1）。
图1. 2023-03-28 CT
2023-03-31在麻醉下行超声引导下肝脏穿刺活检术，术后病理确诊：（肝门部占位）胆管细胞癌。
诊断：IVB期肝门部胆管腺癌。
治疗经过与疗效评价
2023-04-10起行特瑞普利单抗联合注射用紫杉醇（白蛋白结合型）+吉西他滨+顺铂方案治疗。
2023-07-18复查肿瘤标志物CEA、CA199、CA125恢复至正常范围之内。2024-02-29复查仍处于正常范围（图2-3）。
图2. CEA变化趋势
图3. CA199变化趋势
2023-07-18复查肝胆脾胰CT（平扫+增强）：肝门部胆管癌抗肿瘤治疗后复查，与2023-03-28片比较：1.肝门部病灶及肝右叶转移灶较前明显缩小，病灶体积1.7cm，肝内胆管扩张程度减轻；2.胰头周围及腹膜后淋巴结较前缩小、减少（图4）。经评估，缩瘤＞30%，患者达到部分缓解（PR）。
图4. 2023-07-18 肝胆脾胰CT（平扫+增强）
2024-01-18复查肝胆脾胰CT（平扫+增强）：肝门部胆管癌化疗后复查，与2023-03-28片比较：1.肝门部病灶及肝右叶转移灶部分较前缩小，病灶体积1.6cm左右；肝内胆管扩张程度加重、新增少许积气（图5）。
图5. 2024-01-18 肝胆脾胰CT（平扫+增强）
2024-03-15在全麻下行1. 肝门部胆管癌根治术 2. 右半肝根治术 3.门静脉重建术。
病例2
基本情况
患者，女，64岁。
主诉：体检发现胆囊占位3天。
现病史：患者于2023-05-30在外院体检时发现胆囊结石伴胆囊占位性病变，伴右上腹部疼痛不适，疼痛为持续性隐痛伴肩背部放射痛，厌油、乏力、恶心、呕吐。外院行CT检查提示：胆囊占位性病变。患者上述症状反复发生，并逐渐加重，以夜间为主。
辅助检查
心肺未见明显异常。
2023-06-01肿瘤标志物：AFP 2.34ng/ml，CEA 19.46ng/ml，CA153 79.90U/ml，CA199 1136.73U/ml，CA125 26.3U/ml。
2023-06-01腹部CT检查：胆囊壁厚，考虑新生物可能，较大体积4.8cm*2.7cm；肝门区、腹膜后多发淋巴结肿大，淋巴结影最大体积2.6cm*1.9cm，转移可能；肝内胆管轻度扩张（图6）。
图6. 2023-06-01腹部CT
2023-06-07在彩超引导下行肝脏穿刺胆囊占位活检术，病理检查结果：（胆囊占位）穿刺组织查见异型细胞，免疫组化符合腺癌，结合影像学资料，倾向于胆囊原发。
诊断：IVA期胆囊腺癌。
治疗经过和疗效评价
2023-06-11行输液管植入术。
2023-06-14行特瑞普利单抗联合吉西他滨+白蛋白紫杉醇+顺铂抗肿瘤治疗。
2023-09-07肿瘤标志物CEA 2.05ng/ml、CA199 16.83U/ml、CA12512.8U/ml，均处于正常范围。随后多次复查上述指标仍稳定在正常范围内（图7）。
图7. CA199变化趋势
2023-09-07复查肝胆脾胰CT（平扫+增强）：胆囊癌治疗后，与2023-06-01片比较：胆囊壁增厚情况较前明显好转，肝门区及腹膜后肿大淋巴结较前明显缩小、减少，淋巴结较大的体积明显缩小到1.1cm*1.3cm（图8）。
图8. 2023-09-07肝胆脾胰CT（平扫+增强）
2023-11-27复查肝胆脾胰CT（平扫+增强）提示，胆囊癌治疗后，与2023-09-07片比较：上腹部情况较前没有明显变化（图9）。经评估，较基线缩瘤＞30%，达到PR。
图9. 2023-11-27肝胆脾胰CT（平扫+增强）
2023-11-30行胆囊癌手术。
大咖评述
当前胆道恶性肿瘤（BTC）治疗面临疗效瓶颈，临床亟需更有效治疗方案
胆道恶性肿瘤（BTC）约占消化道恶性肿瘤的3%[2]，由于起病隐匿，70%患者确诊时已处于晚期。目前晚期BTC的治疗面临多个挑战：首先，传统化疗仍具有局限性，疗效到达瓶颈期。其次，尽管靶向治疗取得了突破性进展，但肝内胆管癌（ICC）患者中携带FGFR2融合/重排的仅为10%~20%，IDH1突变的发生率也仅有13.1%，适用靶向治疗的人群少。此外，靶向治疗耐药机制尚不明确，需深入研究。临床亟需更有效的治疗方案。
中国原研PD-1抑制剂特瑞普利单抗临床研究数据卓越，助力突破疗效瓶颈
免疫治疗在BTC中显示出应用潜力，但单药有效率低，联合化疗或靶向治疗成为必然趋势。中国自主研发的PD-1抑制剂特瑞普利单抗联合方案一线治疗BTC表现出色，联合亚洲人群常用的化疗方案吉西他滨+替吉奥（GS），ORR 30.6%，DCR 87.8%，mPFS 7.0个月，mOS 15.0个月，且不良反应整体可控[3]；联合亚洲人群另一个常用化疗方案吉西他滨+奥沙利铂（GEMOX）和仑伐替尼“四药三联”一线治疗晚期ICC实现疗效飞跃，mOS长达22.5个月，mPFS 10.2个月，ORR高达80%[4]，该“四药三联”方案为中国首个BTC靶免化方案，早在2021年已被CSCO指南推荐用于晚期BTC的一线治疗[5]。此外，联合仑伐替尼一线治疗ICC，ORR 32.3%，DCR 74.2%[6]，该方案为无法耐受含吉西他滨化疗方案的患者提供了有效新选择，可作为替代治疗方法。
特瑞普利单抗联合化疗在多例BTC中疗效凸显
基于循证医学证据，我们在多例BTC患者中采用了免疫联合化疗方案，并观察到明显疗效。上述1例肝门部胆管癌和1例胆囊癌患者均为晚期BTC，已错过直接手术治疗的最佳时机。但经特瑞普利单抗联合化疗治疗，转移淋巴结、转移灶和原发肿瘤均明显缩小。病例1的CEA从10.84ng/ml、CA153从62.8U/ml、CA199从＞1200U/ml下降至正常水平。2例患者均达到PR，最终获得手术切除机会。
我们在近期积累的病例中也发现，更多患者通过特瑞普利单抗联合化疗取得了令人可喜甚至之前不敢想象的疗效。这表明该免疫联合方案在BTC治疗中具有广阔的应用潜力和发展前景。当然，仍需要开展多中心III期临床研究来进一步验证这些治疗效果。
见证免疫力量，共瞩生命的曙光
晚期BTC治疗面临疗效瓶颈，传统化疗方案生存获益有限，但免疫治疗尤其是PD-1/PD-L1抑制剂联合化疗方案在提升晚期BTC患者生存期方面取得了重大突破。本文展现了国产原研PD-1抑制剂特瑞普利单抗联合方案在BTC治疗中的显著疗效。经治疗，2例患者的肿瘤明显缩小，达到部分缓解（PR），肿瘤标志物恢复至正常范围，均成功转化，获得手术切除机会。这两个成功病例验证了免疫联合方案在实际临床应用中的潜力和价值。
[1] Zhang Z, et al. Comparison of the effectiveness of chemotherapy combined with immunotherapy and chemotherapy alone in advanced biliary tract cancer and construction of the nomogram for survival prediction based on the inflammatory index and controlling nutritional status score. Cancer Immunol Immunother. 2023 Nov;72(11):3635-3649.
[2] Andersen JB, et al. Genomic and genetic characterization of cholangiocarcinoma identifies therapeutic targets for tyrosine kinase inhibitors. Gastroenterology. 2012 Apr;142(4):1021-1031.e15.
[3] Li W, et al. Toripalimab in advanced biliary tract cancer. Innovation (Camb). 2022 May 10;3(4):100255.
[4] Jian zhou, Jia Fan, Guo-Ming Shi, et al. 2021 ASCO Abstract 4094.
[5] 2023版《CSCO胆道恶性肿瘤诊疗指南》.
[6] Jian Zhou, et al. 2021 ASCO Abstract 4099.
专家介绍
陆军军医大学新桥医院肝胆外科主任
中国医师协会外科医师分会肝脏外科专家工作组专家委员
中国医师协会外科医师分会门静脉高压症专家工作组专家委员
中国抗癌协会肝癌专委会委员
CSCO胆道肿瘤专委会委员
国际肝胆胰协会中国分会胆道结石分会、MDT分会委员
重庆市医学会肝胆胰外科分会副主任委员
重庆市医学会肝病学分会副主任委员
重庆市中西医结合学会肝胆外科专委会副主任委员、青委会主任委员
重庆市医学会肝脏外科学组组长
排版编辑：肿瘤资讯-Awa
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