原发性中枢神经系统淋巴瘤（PCNSL）是一种罕见的结外非霍奇金淋巴瘤（NHL）亚型，每年的发病率大约在0.4~0.5/10万人。PCNSL患者的预后较差，5年预期总生存率（OS）大约为30.5%。鉴于PCNSL的罕见性，医学界对其认识尚不充分，诊断和治疗仍需进一步完善和规范。
近日，《原发性中枢神经系统淋巴瘤诊断及治疗专家共识（2024 年版）》[1]（下文简称共识）发布于《白血病·淋巴瘤》。本共识的制定主要参考已发表的临床研究证据，结合国内外相关指南或共识以及专家建议，旨在进一步完善PCNSL的诊断、治疗和评估规范化。【肿瘤资讯】特邀通信作者浙江大学医学院附属第二医院钱文斌教授、执笔专家浙江大学医学院附属第二医院袁相贵教授围绕该共识的主要内容进行解读，以飨读者。
PCNSL疾病特征、生理机制以及临床表现
世界卫生组织（WHO）将PCNSL归类为弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）的一个独特亚型，属于免疫豁免部位的大B细胞淋巴瘤，主要表现为典型血管中心性生长模式。PCNSL病灶仅累及脑实质、脊髓、软脑膜或眼，而无全身性淋巴瘤的证据[2]。
目前PCNSL的病理生理机制尚未明确，最新研究显示可能主要与B细胞受体（BCR）和Toll样受体（TLR）信号通路、以及免疫逃逸和免疫抑制性肿瘤微环境相关[3-4]。
PCNSL的病程大多在半年内，主要症状和体征因受累区域而异。PCNSL的主要临床表现包括脑部受累症状、软脑膜受累症状、眼受累症状、和脊髓受累症状，如头痛、恶心呕吐、偏瘫、肌力下降等。然而，系统性淋巴瘤的常见B组症状（发热、盗汗和体质量减轻）在PCNSL中较为罕见[5]。
PCNSL的诊断、评估和分期
PCNSL患者的神经功能和体能状态恶化通常较快，临床症状亦缺乏特异性，难以对其进行早期快速诊断
PCNSL确诊前的常规检查
PCNSL确诊前的常规检查包括影像学表现、病理学检查、脑脊液检查、眼科检查、认知功能评估和基因检测。临床医生可综合上述检查的结果对患者进行诊断[1]。
PCNSL的诊断[1]
PCNSL的诊断需要综合患者的临床、影像学及组织病理学检查结果。
1、若患者出现上述症状，提示患者可能出现CNS病变。
共识推荐：优选头颅磁共振增强扫描明确是否有颅内病变。
2、影像学检查仅能提示PCNSL可能，疾病的确诊需要依靠组织病理学和免疫组化检查结果。
共识推荐：优选立体定向导航脑组织穿刺活组织检查，部分病人需要脑脊液（CSF）检查、和/或玻璃体活组织检查明确诊断。
3、对于整合病理诊断为淋巴瘤的患者，将继续对其进行病理诊断确认是否为DLBCL。而对于整合病理诊断为非淋巴瘤的患者，则根据其此前糖皮质激素的使用情况决定再次进入PCNSL诊治流程或进入其他神经系统疾病诊治流程。
共识推荐：颅内病变活检前尽量避免使用糖皮质激素。
4、病理诊断确诊为DLBCL或其他CNS淋巴瘤的患者均将继续接受评估，以确认患者CNS以外的病变情况。
共识推荐：采用PET-CT、骨髓抽吸／活组织检查评估患者CNS以外病变情况。
5. 若患者的评估结果显示无CNS以外病变，则可最终确诊为PCNSL；反之，则考虑患者出现继发性CNS淋巴瘤，必要时需进行全身活组织检查来确诊（图1）。
图1.PCNSL诊断流程图
PCNSL的预后评估和分期[1]
组织病理学确诊为PCNSL的患者均应接受诊断后的评估，以确定疾病范围、分期、预后情况和合并症，并排除系统性淋巴瘤。
共识推荐：采用国际结外淋巴瘤工作组（IELSG）和纪念斯隆凯特琳癌症中心（MSKCC）的预后评分系统对PCNSL患者进行评估。
表1. IELSG预后指数评估标准
表2.MSKCC预后评估标准
根据积分情况（包括年龄、LDH水平、ECOG评分、脑脊液蛋白和颅内深部病变情况）和危险因素（包括年龄和KPS评分），可将患者分为低危、中位和高危。在IELSG和MSKCC推荐的预后评估标准中，低危患者的生存情况最佳，2年总生存（OS）率可达80%，中位OS为8.5年，中位无进展生存期（PFS）为2.0年。
PCNSL的治疗
PCNSL患者一经确诊应尽早接受治疗。在PCNSL的治疗过程中，应重视MDT治疗的作用，并以患者为中心，制订个体化整合诊治方案。
既往研究发现，手术切除病灶会延误化疗时机并且引起手术相关并发症，而全脑放疗（WBRT）后患者缓解持续时间较短。因此，基于大剂量甲氨蝶呤（HD-MTX）的联合治疗是PCNSL患者的一线治疗方案。临床医生可按患者经治情况（初治或复发）、耐受性情况为患者制定治疗方案。PCNSL当前治疗主要分为诱导，巩固和维持治疗3个阶段[1]。
初治PCNSL患者的的治疗流程
对于初治PCNSL患者，可按照其对于全身化疗的耐受情况分为fit和unfit患者。
图2.初治PCNSL患者的治疗流程
Fit患者：
1、诱导治疗阶段：
对于初治fit PCNSL患者，应采用基于HD-MTX的联合化疗方案。相比单药，在HD-MTX的基础上联合其他化疗药物可进一步提高疗效。一线选择包括MATRix、MA±R、MT-R、MBVP、R-MPV、R2-MTX等。对于存在脊髓病变或脑脊液阳性的患者，可在化疗基础上联合鞘内注射化疗。
2、巩固治疗阶段：
临床医生主要根据患者的诱导治疗反应及耐受性选择其后续巩固治疗方案。对于诱导治疗后达CR/未确认CR的患者，主要采用含塞替派的预处理方案联合ASCT（优选）、减低剂量WBRT、非清髓性化疗进行治疗。对于诱导治疗后仍存在残留病灶的患者，主要采用大剂量阿糖胞苷±依托泊苷、WBRT、最佳支持治疗等。
3、维持治疗阶段：
基于PCNSL的易复发性，共识建议对所有初治fit PCNSL患者进行维持治疗。然而，诱导治疗后维持治疗的地位，尚缺乏随机对照研究证据，循证医学推荐级别较低。
对于某些老年或无法进行ASCT的患者，可采用低剂量来那度胺、BTKi等药物进行维持治疗，治疗时间建议尽量满2年。
Unfit患者：
对于初治unfit患者，可采用WBRT、参加临床研究或姑息治疗。对于腰椎穿刺CSF检查或脊髓MRI 检查阳性的患者，可进行鞘内注射化疗或脊髓局部放疗。去化疗方案如BTKi、替莫唑胺、来那度胺单药及这几种药物与利妥昔单抗组合治疗方案在unfit患者中显示出良好疗效，多项临床研究已开始探索该联合方案作为unfit PCNSL一线治疗的疗效。
R/R PCNSL患者的治疗流程
对于R/R PCNSL患者，治疗方案的选择取决于其初始治疗方案和缓解持续时间，但目前尚无最佳方案推荐，优先考虑参加临床试验。
R/R PCNSL患者可大致分为3类，包括既往接受过WBRT的患者、既往接受过HD-MTX治疗但未接受放疗的患者、既往接受过大剂量化疗序贯ASCT的患者。
图3.R/R PCNSL患者的治疗流程图
1、既往接受过WBRT的患者：
对于既往接受过WBRT的患者，可采用全身化疗±ASCT、BTKi±化疗等。
2、既往接受过HD-MTX治疗但未接受放疗的患者：
对于一线使用HD-MTX 且未进行放疗的患者，将按照其既往治疗后的缓解时长进行分类（≥12个月/<12个月）。若患者既往的缓解时间≥12个月，可重复使用基于HD-MTX的联合治疗、其他全身性化疗±ASCT、BTKi±化疗等。若患者既往缓解时间＜12个月，应转换为WBRT或局部放疗、其他全身性化疗±ASCT、BTKi±化疗等。
3、既往接受过大剂量化疗序贯ASCT的患者：
对于既往接受过大剂量化疗序贯ASCT的患者，同样根据其既往缓解持续时长分类。若患者既往的缓解时间≥12个月，可考虑对其进行2次大剂量化疗联合ASCT挽救治疗、其他全身性化疗、BTKi±化疗、来那度胺±化疗或姑息治疗等。若患者对治疗无反应或缓解时间＜12个月，可考虑WBRT或局部放疗、BTKi±化疗等。
4、新药治疗：
近年来BTKi、免疫调节剂等新药的逐渐加入为复发难治PCNSL患者提供了更多选择，可考虑在挽救性治疗中作为单药或联合其他化疗使用。基于疗效证据，BTKi和来那度胺被NCCN和CSCO指南推荐。二代BTKi（tirabrutinib）在日本已经获批用于复发难治PCNSL治疗。北京协和医院的一项回顾性分析提示二代BTKi泽布替尼具有更高的血脑屏障透过率，泽布替尼、奥布替尼和伊布替尼的脑脊液浓度与全身血药浓度的比值（CSF/ IC 50）分别为17.47、3.13和1.17[6]。近年小宗病例报道嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）治疗复发难治PCNSL有效，值得期待，但仍需大宗病例研究证实。
PCNSL治疗后的疗效评估和随访
临床医生应对PCNSL患者治疗后的疗效结果以及缓解持续情况进行评估。国际PCNSL协作组（IPCG）结合MRI、眼科检查、CSF检查和糖皮质激素使用情况制定治疗反应评估标准，其中的疗效结果包括CR、未确认的CR、部分缓解、疾病进展、疾病稳定。此外，临床医生应定期对PCNSL患者进行随访，以了解其生存状况，评估其疾病状态，发现早期复发和转移，并监测放化疗的远期AE，特别是神经系统AE[1]。
展望
PCNSL作为结外NHL，其发病率占新诊断脑肿瘤的3%～4%、结外淋巴瘤的4%～6%。先天或后天获得性免疫缺陷患者PCNSL的发病率则更高。PCNSL患者的神经功能和体能状态恶化较快，临床症状缺乏特异性。因此，早期快速诊断和及时有效治疗对于PCNSL至关重要。
新型靶向药物的问世，为PCNSL患者提供了更多的治疗选择。需要强调的是，各种新药单药治疗的PFS时间通常较短，需要探索新药之间及新药与化疗药物之间联合的治疗方案[7]。细胞治疗在R/R PCNSL治疗中崭露锋芒，如何增加可及性并且降低ICANS等副作用成为关键。
期待未来有更多的诊疗方法进入临床，为我国PCNSL患者带来新生机。
通讯作者
浙江大学医学院附属第二医院血液内科主任
中国医师协会血液科医师分会委员
中国抗癌协会肿瘤血液病学专业委员会常委
中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会常委
中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会委员
中国老年保健协会淋巴瘤专业委员会副主任委员
中华血液学会 淋巴细胞疾病学组、感染学组委员
浙江省医学会血液学分会主任委员
浙江省医师协会血液医师分会副会长
浙江省抗癌协会血液淋巴专委会副主任委员
以第一/通讯作者在Clin Cancer Res、Leukemia、J Hematol & Oncol、Signal Transduction and Target Therapy、Cell Mol Immunol、Blood Cancer Journal、Cancer Communication和Lancet Hematology等国际知名刊物发表SCI论文90余篇
【CAR T细胞治疗NHL毒副作用临床管理指导原则】，共同主编，清华大学出版社，2021年
【CAR-T细胞免疫治疗学】，副主编，人民卫生出版社，2021年
主持国家自然基金重点项目1项和面上项目5项、国家重点研发计划精准医学研究重点专项子课题、国家科技支撑计划子课题和浙江省重点研发计划等
作为负责人或主要成员获得国家科技进步二等奖2项、省科技进步一、二等奖近10项
执笔专家
浙江大学医学院附属第二医院血液科
中国抗癌协会血液肿瘤专委会中枢淋巴瘤学组委员
浙江省免疫学会血液免疫分会委员
浙江省医学会血液分会青年委员会副主任委员
浙江省医师协会血液分会青年委员
浙江省抗癌协会血液肿瘤专委会青年委员
浙江省医师协会嗜血细胞综合征学组委员
美国心脏协会基础生命支持培训导师（BLS）
主要从事血液病临床及基础研究，擅长中枢淋巴瘤诊治，熟悉造血干细胞移植及细胞免疫治疗
以第一作者/通讯作者发表SCI文章10余篇
通信作者：
钱文斌教授（浙江大学医学院附属第二医院）
赵维莅教授（上海交通大学医学院附属瑞金医院）
马军教授（哈尔滨血液肿瘤研究所）
执笔专家：
袁相贵教授（浙江大学医学院附属第二医院）
白鸥（吉林大学第一医院）、崔国惠（华中科技大学同济医学院附属协和医院）、崔丽娟（宁夏医科大学总医院）、丁凯阳（安徽省肿瘤医院）、范磊（江苏省人民医院）、冯茹（南方医科大学南方医院）、傅建非（上海同济大学附属同济医院）、高力（陆军军医大学新桥医院）、郝思国（上海交通大学医学院附属新华医院）、贺鹏程（西安交通大学第一附属医院）、胡永仙（浙江大学医学院附属第一医院）、黄海雯（苏州大学附属第一医院）、黄洪晖（上海交通大学医学院附属仁济医院）、黄亮（华中科技大学同济医学院附属同济医院）、金正明（苏州大学附属第一医院）、李彩霞（苏州大学附属第一医院）、李菲（南昌大学第一附属医院）、李颢（山东大学齐鲁医院）、李建勇（江苏省人民医院）、刘辉（北京医院）、刘立根（上海交通大学医学院附属同仁医院）、刘沁华（安徽医科大学第一附属医院）、刘庭波（福建医科大学附属协和医院）、刘耀（重庆市肿瘤医院）、罗军（广西医科大学第一附属医院）、马军（哈尔滨血液病肿瘤研究所）、牛挺（四川大学华西医院）、农卫霞（石河子大学医学院第一附属医院）、钱文斌（浙江大学医学院附属第二医院）、桑威（徐州医科大学附属医院）、施文瑜（南通大学附属医院）、史克倩（云南省第一人民医院）、宋永平（郑州大学第一附属医院）、谭获（广州医科大学附属第五医院）、田裕阳（海南省肿瘤医院）、王季石（贵州医科大学附属医院）、王景文（首都医科大学附属北京同仁医院）、王树叶（哈尔滨医科大学附属第一医院）、王晓波（大连医科大学附属第二医院）、王欣（山东省立医院）、王昭（首都医科大学附属北京友谊医院）、魏征（复旦大学附属中山医院）、徐兵（厦门大学附属第一医院）、徐才刚（四川大学华西医院）、徐卫（江苏省人民医院）、许景艳（南京鼓楼医院）、许彭鹏（上海交通大学医学院附属瑞金医院）、杨申淼（北京大学人民医院）、易红梅（上海交通大学医学院附属瑞金医院）、易树华（中国医学科学院血液病医院）、俞文娟（浙江大学医学院附属第一医院）、袁相贵（浙江大学医学院附属第二医院）、曾庆曙（安徽医科大学第一附属医院）、赵东陆（哈尔滨血液病肿瘤研究所）、赵维莅（上海交通大学医学院附属瑞金医院）、赵谢兰（中南大学湘雅医院）、郑晓云（福建医科大学附属协和医院）、周道斌（中国医学科学院北京协和医院）、周凡（北部战区总医院）、周振海（中山大学附属第一医院）、朱尊民（河南省人民医院）
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1. 中华医学会血液学分会淋巴细胞疾病学组，中国临床肿瘤学会（CSCO）淋巴瘤专家委员会. 原发性中枢神经系统淋巴瘤诊断及治疗专家共识（2024 年版）［J］. 白血病·淋巴瘤，2024，33（3）：129⁃137. DOI：10.3760/cma.j.cn115356⁃20231019⁃00058.
2. 中国抗癌协会神经肿瘤专业委员会. CACA原发性中枢神经系统淋巴瘤整合诊治指南(精简版)[J]. 癌症, 2023, 42(1): 49‐57.
3. DOI: 10.3389/fonc.2022.1034668
4. DOI: 10.1093/neuonc/noy193.
5. DOI: 10.1038/s41572‐023‐00439‐0.
6. Zhang Y, Li Y, Zhuang Z, et al. Preliminary evaluation of zanubrutinib ‐ containing regimens in DLBCL and the cerebrospinal fluid distribution of zanubrutinib: a 13 ‐ case series[J]. Front Oncol, 2021, 11: 760405. DOI: 10.3389/fonc.2021.760405.
7. Retrospective Study: Zanubrutinib Combined with R-CHOP or R- CHOP Regimen in the Treatment of Untreated non-Germinal Center B-Cell Subtype Diffuse Large B-Cell Lymphoma with Extranodal Involvement
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