近20年来，多发性骨髓瘤（MM）的临床疗效得到了显著改善。然而，早期发病率和死亡率会影响MM患者的预后。因此，来自德国海德堡大学医院的Elias K. Mai博士及其团队分析了新诊断MM（NDMM）诱导治疗期间发病/死亡的发生率和原因，并开发/验证了一个预测性风险评分。对2005~2020年间接受基于新型药物的三联/四联IT治疗的3700例符合移植条件的NDMM患者进行了评估。该研究结果已发表于Leukemia杂志，【肿瘤资讯】现将研究重点内容整理如下，以飨读者。
研究方法
本研究分为训练队列和验证队列。训练队列包括来自德国骨髓瘤多中心组的3项随机多中心Ⅲ期试验（GMMG-HD4；GMMG-MM5；GMMG-HD6）。验证队列包括荷兰-比利时血液肿瘤合作试验组（HOVON）HO65、欧洲骨髓瘤网络（EMN）02/HO95和GMMG-HD7试验。
本分析中纳入的所有患者均为未经治疗的NDMM患者，符合诱导治疗条件，随后接受大剂量美法仑（200mg/m2）和自体干细胞移植。患者至少接受了含硼替佐米的三联诱导方案：硼替佐米-多柔比星-地塞米松（PAD；HD4、MM5、HO65）或硼替佐米-环磷酰胺-地塞米松（VCD；MM5、EMN02/HO95）。在HD6和HD7试验中，诱导治疗包括来那度胺-硼替佐米-地塞米松（RVd）联合或不联合抗SLAMF7单抗埃罗妥珠单抗（HD6）或抗CD38单抗isatuximab（HD7）。
研究的终点是诱导治疗期间的严重感染率、任何原因导致的死亡率或严重感染/任何原因导致的死亡的协同终点，以先发生者为准。
治疗结果
患者特征和治疗完成情况
训练队列包括1333例患者（分别来自HD4、MM5和HD6试验的192、596和545例患者）。患者年龄中位数为58岁（27~70 岁），其中534例（40.1%）年龄大于60岁。诱导治疗的中位持续时间为89天（2~281天）。共有1261例（94.6%）患者完成了常规诱导治疗，1103例（91.9%）患者接受了抗菌药物预防性治疗。
诱导治疗期间严重感染和死亡的发生率、时间和部位
在训练队列中，158/1333（11.8%）例患者出现严重感染，24/1333（1.8%）例患者死亡，167/1333（12.5%）例患者出现严重感染和/或死亡。在随后的试验中，严重感染的发生率有所下降（HD4：27.1%；MM5：10.1%；HD6：8.4%；图1A）。总体而言，在所有试验中，感染是最常见的死亡原因（15/24例死亡；图1B）。
大多数严重感染、死亡或两者兼有的情况都发生在前两个诱导周期： 119/158（75.3%）、16/24（66.7%）和124/167（74.3%；图1A-C）。从诱导治疗开始到首次出现严重感染、死亡或两者兼有的中位时间很短（严重感染：36 天；死亡：66天；严重感染/死亡：37天）。常见的感染部位为呼吸道（30.4%）、不明原因发热（18.4%）、血液/脓毒症（11.4%）、皮肤（8.9%）和胃肠道（8.2%）（图1A）。
图1. 训练队列中诱导治疗期间严重感染和死亡或两者兼有的发生率
确定诱导治疗期间严重感染、死亡或严重感染/死亡协同终点风险的影响因素
血小板计数低（OR=2.49，P<0.001）、血清钙升高（OR=2.23，P=0.027）、ISS Ⅲ期（OR=2.17，P<0. 001）、WHO表现状况>1（OR=2.07，P=0.021）和年龄>60岁（OR=1.83，P=0.003；图2A）是诱导治疗期间发生严重感染的主要风险因素。
与死亡风险相关性最强的因素是诱导治疗期间发生的≥3级不良事件：严重感染（OR=15.21，P<0.001）和血栓栓塞事件（OR=7.86，P=0.008）。与诱导治疗期间死亡风险增加密切相关的基线参数有：WHO表现状况>1（OR=7.10，P<0.001）、ISS Ⅲ期（OR=4.57，P=0.001）和血小板计数低（OR=3.53，P=0.030，图2B）。
严重感染/死亡协同终点的风险因素与两个独立终点相同：血小板计数低（OR=2.52，P<0.001）、WHO表现状态>1（OR=2.31，P=0.004）、ISS Ⅲ期（OR=2.30，P<0.001）、血清钙升高（OR=2.08，P=0.047）和年龄>60岁（OR=1.74，P=0004，图2C）。
图2. 对训练队列中诱导治疗期间严重感染、死亡或严重感染/死亡的影响风险因素进行逻辑回归分析
诱导治疗期间严重感染/死亡风险预测因素的多变量模型
为了解释临床实践中常用于评估感染的参数，基线白细胞计数低和C反应蛋白水平升高也被纳入了本次分析。多变量模型确定了诱导治疗期间严重感染/死亡协同终点的4个独立风险因素：血小板计数低（OR=2.05，P=0.003）、ISS Ⅲ期（OR=1.93，P=0.004）、WHO表现状态>1（OR=1.83，P=0.021）和年龄>60岁（OR=1.73，P=0.002；表1）。
表1. 训练队列中诱导治疗期间严重感染/死亡影响因素的多变量模型
符合移植条件的NDMM患者在诱导治疗期间发生严重感染/死亡的新型风险预测分值
根据已确定的4个主要风险因素建立总分。每个风险因素（低血小板计数<150/nL、ISS Ⅲ期、WHO>1和年龄>60岁）计为1分。通过加权评分确定了3个组别：低风险组（0分）、中风险组（1分）和高风险组（≥2分）。这3组分别包括519/1314例（39.5%）、550/1314例（41.9%）和 245/1314 例（18.6%）患者（图3A）。
风险评分可预测诱导治疗期间严重感染（低风险 7.5% vs. 中风险 10.9% vs. 高风险 21.6%，P<0.0001）、死亡（低风险 0.4% vs. 中风险 1.3% vs. 高风险 5.7%，P<0.0001）和严重感染/死亡协同终点（低风险 7.7% vs. 中风险 11.5% vs. 高风险 23.3%，P<0.0001）的风险增加（图3A）。图3B-D显示了按风险组别划分的3个终点的累积发生率。诱导期间的严重感染/死亡率从中风险组到高风险组翻了一倍（11.5% vs. 23.3%，OR=2.34，P<0.001），从低风险组到高风险组翻了两倍（7.7% vs. 23.3%，OR=3.63，P<0.001；图3B）。
图3. 预测符合移植条件的NDMM患者在诱导治疗期间发生严重感染/死亡的新型风险评分法
验证新型风险评分以预测符合移植条件的NDMM患者在诱导治疗期间的严重感染/死亡情况
共有2367例患者被纳入验证队列（HO65：218例；EMN02/HO95：1491例；HD7：658例）。在HO65、EMN02/HO95和HD7试验中，患者的中位年龄分别为57岁、58岁和59岁。
在HO65、EMN02/HO95和HD7试验中，诱导治疗期间发生严重感染/死亡的患者分别有61/218（28.0%）、118/1491（7.9%）和81/658（12.3%）。低风险组患者为90/193（46.6%）、597/1471（40.6%）和260/656（39.6%）例，中风险组患者为65/193（33.7%）、556/1471（37.8%）和264/656（40.2%）例，高风险组患者为38/193（19.7%）例。在HO65、EMN02/HO95和HD7试验中，高风险组可评估患者的比例分别为38/193（19.7%）、318/1471（21.6%）和132/656（20.1%）。
在所有3个风险组中，风险评分均可独立预测严重感染/死亡协同终点（HO65：P=0.02；EMN02/HO95：P<0.001；HD7：P<0.001；图4A-C）。在HO65和EMN02/HO95试验中，低风险组与高风险组相比，患者在诱导治疗期间发生严重感染/死亡的风险增加了一倍多（20.0% vs. 44.7%，OR=3.24，P=0.005；图4A和图5；0% vs. 11.9%，OR=2.56，P<0.001；图4B），而在HD7试验中则增加了两倍（7.7% vs. 23.5%，OR=3.68，P<0.001；图4C）。
图4. 对HO65、EMN02/HO95和HD7试验中符合移植条件的NDMM患者在诱导治疗期间发生严重感染和/或死亡的预测风险评分进行验证
总结
总之，本研究强调了新药时代下预测NDMM患者的早期严重感染/死亡风险的重要性。根据本研究报告的风险评分，在评估包括抗CD38单抗在内的最新四联诱导疗法时，可以很容易地预先识别早期严重感染/死亡的高风险患者。
Mai EK, Hielscher T, Bertsch U, et al;Predictors of early morbidity and mortality in newly diagnosed multiPle myeloma: data from five randomized, controlled, Phase III trials in 3700 Patients. Leukemia. 2023 Dec 7. doi: 10.1038/s41375-023-02105-6.
排版编辑：Mathilda
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