巨细胞病毒（CMV）感染是造血干细胞移植（HSCT）后常见的合并症之一，可造成诸多直接或间接的不良后果，严重影响移植疗效。近年来，随着新的检测技术和抗病毒药物的出现，中国在CMV感染的诊断、预防及治疗中均取得了较多进展。传统抗病毒药物能减少早期CMV疾病发生率，但存在较强的毒性，而免疫细胞，尤其是细胞毒性T淋巴细胞对控制CMV活化起重要作用。因此，过继免疫疗法成为CMV感染防治的新思路。【肿瘤资讯】特别邀请南昌大学第一附属医院黄先豹教授，就异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）后CMV感染的流行病学、危险因素、诊断监测、预防治疗、以及未来展望进行深入解读，详情如下。
中华医学会血液学分会十一届青年委员会委员
中国初级卫生保健学会造血干细胞移植专业委员会委员
中国医药教育协会造血干细胞移植及细胞治疗专业委员会委员
中国医药教育协会造血干细胞移植及细胞治疗江西分会副主任委员
江西省研究型医院学会中西医结合血液病分会副主任委员
江西省医师协会血液学分会常委
江西省医学会血液学分会委员兼秘书
中国罕见病协会江西分会常务委员
2014.1-2014.6 在北京大学人民医院进修骨髓移植
2017.11-2019.11 美国MD.anderson癌症中心访问学者
主持及参与多项国家自然科学基金和江西省重点基金项目，以第一作者身份发表SCI和核心期刊论文20余篇
主要研究方向：血液肿瘤和骨髓移植的基础及临床研究
CMV感染的流行病学
黄先豹教授：目前，allo-HSCT已成为白血病、骨髓增生异常综合症（MDS）和再生障碍性贫血等多种血液系统疾病的重要治疗手段。近几年来，中国造血干细胞移植登记组的统计数据呈逐渐上升趋势，每年的异基因造血干细胞移植例数已超过12,000例。然而，CMV感染作为HSCT后的一种常见并发症，对患者的生存构成严重威胁。因此，CMV感染的预防和治疗对于提高患者生存率具有至关重要的作用。
CMV感染发病率
黄先豹教授：在中国，HSCT患者CMV血清阳性率高达92%，远高于欧美国家的CMV血清阳性比例。且依供、受者人群和移植类型不同，我国allo-HSCT患者CMV感染的发生率为18%~85%，其中亲缘全相合移植中的CMV感染发生率为18%~55%，非亲缘相合移植中发生率为65%~70%，单倍体移植中发生率为60%~83%，脐血移植中发生率可达70%~85%。高感染率无疑给患者的生存带来了巨大挑战。
CMV感染危险因素
黄先豹教授：allo-HSCT后CMV感染的发生可能与以下因素相关：年龄≥40岁，CMV特异性免疫球蛋白G（IgG）阳性，非同胞相合移植（脐血移植、单倍体移植、非亲缘移植），移植物抗宿主病（GVHD）预防方案［移植后环磷酰胺（PT-Cy）方案、大剂量抗胸腺细胞球蛋白（ATG）或阿伦单抗］，发生Ⅱ度以上急性GVHD，以及应用大剂量糖皮质激素（泼尼松≥1 mg·kg-1·d-1）等。
CMV感染的直接/间接影响
黄先豹教授：CMV感染对移植受者的影响包括直接和间接两大类。直接影响的主要临床表现为CMV病，包括CMV肺炎、肝炎、胃肠道疾病、脑炎、视网膜炎等。其中CMV肺炎较常见，病情进展迅速，若无有效治疗，病死率很高。胃肠疾病次之，常表现为腹痛、腹泻，部分严重的溃疡可引起胃肠道大出血或穿孔。间接影响则包括可增加急慢性排斥反应和其他机会性感染的发生率、患者死亡率等。
CMV感染管理现状及进展
CMV感染的预防
黄先豹教授：传统抗CMV药物均靶向DNA聚合酶且经由肾脏代谢或排泄，存在明显的骨髓抑制、肾毒性以及交叉耐药等问题。因此，基于抢先治疗策略的种种局限性，国外大多数中心目前优先采取来特莫韦预防的手段进行CMV管理。来特莫韦最早于2017年在美国上市，而后全球多个国家和地区投入使用。目前，多个国际指南推荐使用莱特莫韦进行CMV预防。在2022年我国发布的第一版异基因造血干细胞移植患者CMV感染管理的专家共识中也建议CMV感染的高危人群可使用莱特莫韦进行预防。
CMV感染的诊断发展
黄先豹教授：CMV DNA的PCR定量检测因其高灵敏度，是目前首选的诊断检测方法。然而不同移植中心CMV感染诊断的阈值有较大差异，与检测方法及技术有关。除PCR之外，CMV诊断的新技术也在不断发展，如宏基因组高通量测序技术在CMV感染辅助诊断中可能具有一定的应用价值。另有研究者探索了多源化CMV DNA定量检测在allo-HSCT后CMV疾病诊断中的应用，并认为血浆、痰液、支气管肺泡灌洗液的CMV DNA定量检测可提高CMV肺炎的诊断率。
CMV感染的治疗
黄先豹教授：目前在HSCT人群中主要采用抢先治疗预防CMV病，即通过PCR筛查血中CMV DNA载量，并在达到阈值后开始抗病毒药物治疗，从而预防CMV血症进展为终末器官疾病。根据CMV检测的类型和患者风险因素，我国不同中心的抢先治疗阈值不同，连续2次大于500拷贝/ml或单次大于1000 拷贝/ml较为常用，约半数中心采用此标准。国际标准已建议采用IU/ml为单位，但国内不同移植中心仍未统一检测单位。
治疗CMV感染的一线药物包括口服缬更昔洛韦或静脉滴注更昔洛韦。对于以上药物不适用患者，可使用膦甲酸钠作为初始抗病毒治疗。西多福韦由于不良反应且疗效不确切，仅推荐为三线治疗药物。但即便在抢先治疗管理策略下，CMV感染仍是移植后的临床难题，主要原因可能是：抢先治疗并没有降低CMV感染的发生率及CMV病的总死亡率；抢先治疗的阈值存在争议；难把握抢先治疗的时机和疗程；抢先治疗药物的毒副作用风险等。
CMV感染防治的未来探索方向
黄先豹教授：除了上述已有的药物治疗方法外，细胞毒性T细胞过继免疫治疗（例如，过继回输CMV-CTL）、疫苗接种以及抗CMV新药开发也是防治CMV感染的重要研究方向。未来，随着科学技术的不断进步和临床经验的积累，我们有望开发出更多有效的治疗方案，以应对难治性CMV感染和CMV病等挑战。
当前，建立一个标准化的预防模式显得尤为重要。针对CMV IgG阳性的患者，指南建议可在高危人群中使用来特莫韦进行预防，并在移植后28天内启动。然而，一些医疗中心可能会根据实际情况，在移植后0-14天内即开始用药，以降低感染发生率。至于具体的用药时机，各中心和医生可能会根据临床经验做出不同的决策。
此外，CMV感染的预防疗程也因患者的具体情况而异。一般建议CMV激活预防应从移植后28 天内启动，持续至移植后100天。对于高危人群，特别是急性GVHD患者，可考虑适当延长疗程或重新启动CMV激活预防，应用至免疫抑制剂减量。然而，目前尚无统一的结论或明确指南规定，这也是当前面临的挑战之一。
关于抢先治疗模式，不同中心的检测方法、治疗阈值和干预时机也存在差异。这主要取决于各中心的技术检测水平和临床经验。因此，制定统一的检测标准和治疗启动阈值显得尤为必要，以便更有效地预防和管理CMV感染。
总结
黄先豹教授：总体而言，针对CMV感染，目前主要采取“主动预防”的策略，未来应根据供受者的CMV阳性状态、移植类型以及患者年龄等因素，制定个性化的预防方案。一旦患者发生CMV感染，应立即进行抢先治疗，目前主要依赖于更昔洛韦、缬更昔洛韦、膦甲酸钠等药物，但长远来看，我们应不断深入研究，探索更多有效的治疗模式。同时，来特莫韦的用药时长、治疗干预的最佳时机以及后期管理等关键方面，需进行长期、系统的研究。此外，建立统一的CMV感染预防和治疗标准至关重要，这将有助于规范临床操作，提高治疗效果。
在此基础上，我们还应积极探索更多创新型防治方法，如细胞毒性T细胞免疫治疗、疫苗接种以及新药物的开发等。通过综合应用这些手段，以提高患者allo-HSCT后的总体生存率，为患者带来更多的治疗选择。
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