巨细胞病毒（CMV）感染是造血干细胞移植（HSCT）后常见的合并症之一，可造成诸多直接或间接的不良后果，严重影响移植疗效。近年来，随着新的检测技术和抗病毒药物的出现，中国在CMV感染的诊断、预防及治疗中均取得了较多进展。传统抗病毒药物能减少早期CMV疾病发生率，但存在较强的毒性，而免疫细胞，尤其是细胞毒性T淋巴细胞对控制CMV活化起重要作用。因此，过继免疫疗法成为CMV感染防治的新思路。【肿瘤资讯】特别邀请南昌大学第一附属医院黄先豹教授，就异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）后CMV感染的流行病学、危险因素、诊断监测、预防治疗、以及未来展望进行深入解读，详情如下。
中华医学会血液学分会十一届青年委员会委员
中国初级卫生保健学会造血干细胞移植专业委员会委员
中国医药教育协会造血干细胞移植及细胞治疗专业委员会委员
中国医药教育协会造血干细胞移植及细胞治疗江西分会副主任委员
江西省研究型医院学会中西医结合血液病分会副主任委员
江西省医师协会血液学分会常委
江西省医学会血液学分会委员兼秘书
中国罕见病协会江西分会常务委员
2014.1-2014.6 在北京大学人民医院进修骨髓移植
2017.11-2019.11 美国MD.anderson癌症中心访问学者
主持及参与多项国家自然科学基金和江西省重点基金项目，以第一作者身份发表SCI和核心期刊论文20余篇
主要研究方向：血液肿瘤和骨髓移植的基础及临床研究
CMV感染的流行病学
黄先豹教授：目前，allo-HSCT已成为白血病、骨髓增生异常综合症（MDS）和再生障碍性贫血等多种血液系统疾病的重要治疗手段。近几年来，中国造血干细胞移植登记组的统计数据呈逐渐上升趋势，每年的异基因造血干细胞移植例数已超过12,000例。然而，CMV感染作为HSCT后的一种常见并发症，对患者的生存构成严重威胁。因此，CMV感染的预防和治疗对于提高患者生存率具有至关重要的作用。
CMV感染发病率
黄先豹教授：在中国，HSCT患者CMV血清阳性率高达92%，远高于欧美国家的CMV血清阳性比例。且依供、受者人群和移植类型不同，我国allo-HSCT患者CMV感染的发生率为18%~85%，其中亲缘全相合移植中的CMV感染发生率为18%~55%，非亲缘相合移植中发生率为65%~70%，单倍体移植中发生率为60%~83%，脐血移植中发生率可达70%~85%。高感染率无疑给患者的生存带来了巨大挑战。
CMV感染危险因素
黄先豹教授：allo-HSCT后CMV感染的发生可能与以下因素相关：年龄≥40岁，CMV特异性免疫球蛋白G（IgG）阳性，非同胞相合移植（脐血移植、单倍体移植、非亲缘移植），移植物抗宿主病（GVHD）预防方案［移植后环磷酰胺（PT-Cy）方案、大剂量抗胸腺细胞球蛋白（ATG）或阿伦单抗］，发生Ⅱ度以上急性GVHD，以及应用大剂量糖皮质激素（泼尼松≥1 mg·kg-1·d-1）等。
CMV感染的直接/间接影响
黄先豹教授：CMV感染对移植受者的影响包括直接和间接两大类。直接影响的主要临床表现为CMV病，包括CMV肺炎、肝炎、胃肠道疾病、脑炎、视网膜炎等。其中CMV肺炎较常见，病情进展迅速，若无有效治疗，病死率很高。胃肠疾病次之，常表现为腹痛、腹泻，部分严重的溃疡可引起胃肠道大出血或穿孔。间接影响则包括可增加急慢性排斥反应和其他机会性感染的发生率、患者死亡率等。
CMV感染管理现状及进展
CMV感染的预防
黄先豹教授：传统抗CMV药物均靶向DNA聚合酶且经由肾脏代谢或排泄，存在明显的骨髓抑制、肾毒性以及交叉耐药等问题。因此，基于抢先治疗策略的种种局限性，国外大多数中心目前优先采取来特莫韦预防的手段进行CMV管理。来特莫韦最早于2017年在美国上市，而后全球多个国家和地区投入使用。目前，多个国际指南推荐使用莱特莫韦进行CMV预防。在2022年我国发布的第一版异基因造血干细胞移植患者CMV感染管理的专家共识中也建议CMV感染的高危人群可使用莱特莫韦进行预防。
CMV感染的诊断发展
黄先豹教授：CMV DNA的PCR定量检测因其高灵敏度，是目前首选的诊断检测方法。然而不同移植中心CMV感染诊断的阈值有较大差异，与检测方法及技术有关。除PCR之外，CMV诊断的新技术也在不断发展，如宏基因组高通量测序技术在CMV感染辅助诊断中可能具有一定的应用价值。另有研究者探索了多源化CMV DNA定量检测在allo-HSCT后CMV疾病诊断中的应用，并认为血浆、痰液、支气管肺泡灌洗液的CMV DNA定量检测可提高CMV肺炎的诊断率。
CMV感染的治疗
黄先豹教授：目前在HSCT人群中主要采用抢先治疗预防CMV病，即通过PCR筛查血中CMV DNA载量，并在达到阈值后开始抗病毒药物治疗，从而预防CMV血症进展为终末器官疾病。根据CMV检测的类型和患者风险因素，我国不同中心的抢先治疗阈值不同，连续2次大于500拷贝/ml或单次大于1000 拷贝/ml较为常用，约半数中心采用此标准。国际标准已建议采用IU/ml为单位，但国内不同移植中心仍未统一检测单位。
治疗CMV感染的一线药物包括口服缬更昔洛韦或静脉滴注更昔洛韦。对于以上药物不适用患者，可使用膦甲酸钠作为初始抗病毒治疗。西多福韦由于不良反应且疗效不确切，仅推荐为三线治疗药物。但即便在抢先治疗管理策略下，CMV感染仍是移植后的临床难题，主要原因可能是：抢先治疗并没有降低CMV感染的发生率及CMV病的总死亡率；抢先治疗的阈值存在争议；难把握抢先治疗的时机和疗程；抢先治疗药物的毒副作用风险等。
CMV感染防治的未来探索方向
黄先豹教授：除了上述已有的药物治疗方法外，细胞毒性T细胞过继免疫治疗（例如，过继回输CMV-CTL）、疫苗接种以及抗CMV新药开发也是防治CMV感染的重要研究方向。未来，随着科学技术的不断进步和临床经验的积累，我们有望开发出更多有效的治疗方案，以应对难治性CMV感染和CMV病等挑战。
当前，建立一个标准化的预防模式显得尤为重要。针对CMV IgG阳性的患者，指南建议可在高危人群中使用来特莫韦进行预防，并在移植后28天内启动。然而，一些医疗中心可能会根据实际情况，在移植后0-14天内即开始用药，以降低感染发生率。至于具体的用药时机，各中心和医生可能会根据临床经验做出不同的决策。
此外，CMV感染的预防疗程也因患者的具体情况而异。一般建议CMV激活预防应从移植后28 天内启动，持续至移植后100天。对于高危人群，特别是急性GVHD患者，可考虑适当延长疗程或重新启动CMV激活预防，应用至免疫抑制剂减量。然而，目前尚无统一的结论或明确指南规定，这也是当前面临的挑战之一。
关于抢先治疗模式，不同中心的检测方法、治疗阈值和干预时机也存在差异。这主要取决于各中心的技术检测水平和临床经验。因此，制定统一的检测标准和治疗启动阈值显得尤为必要，以便更有效地预防和管理CMV感染。
总结
黄先豹教授：总体而言，针对CMV感染，目前主要采取“主动预防”的策略，未来应根据供受者的CMV阳性状态、移植类型以及患者年龄等因素，制定个性化的预防方案。一旦患者发生CMV感染，应立即进行抢先治疗，目前主要依赖于更昔洛韦、缬更昔洛韦、膦甲酸钠等药物，但长远来看，我们应不断深入研究，探索更多有效的治疗模式。同时，来特莫韦的用药时长、治疗干预的最佳时机以及后期管理等关键方面，需进行长期、系统的研究。此外，建立统一的CMV感染预防和治疗标准至关重要，这将有助于规范临床操作，提高治疗效果。
在此基础上，我们还应积极探索更多创新型防治方法，如细胞毒性T细胞免疫治疗、疫苗接种以及新药物的开发等。通过综合应用这些手段，以提高患者allo-HSCT后的总体生存率，为患者带来更多的治疗选择。
[1]Ferdjallah A , Young JH , MacMillan ML . A review of infections after hematopoietic cell transplantation requiring PICU care: transplant timeline is key[J]. Front Pediatr, 2021,9:634449. DOI: 10.3389/fped.2021.634449.
[2]丁昊炜,任汉云,郭乃榄,等. 造血干细胞移植患者巨细胞病毒感染危险因素和疗效分析[J]. 北京大学学报(医学版), 2003,35(6):596-599. DOI: 10.3321/j.issn:1671-167X.2003.06.008.
[3]中华医学会血液学分会干细胞应用学组. 异基因造血干细胞移植患者巨细胞病毒感染管理中国专家共识(2022年版)[J]. 中华血液学杂志, 2022,43(8):617-623. DOI: 10.3760/cma.j.issn.0253-2727.2022.08.001.
[4]Hakki M , Aitken SL , Danziger-Isakov L ,et al. American Society For Transplantation And Cellular Therapy series: #3-Prevention of cytomegalovirus infection and disease after hematopoietic cell transplantation[J]. Transplant Cell Ther, 2021,27(9):707-719. DOI: 10.1016/j.jtct.2021.05.001.
[5]Sun YQ , Ma R , Huang XJ . Optimizing the treatment of cytomegalovirus infection in allo-HSCT recipients[J]. Expert Rev Clin Immunol, 2023,19(2):227-235. DOI: 10.1080/1744666X.2023.2161510.
[6]孙佳慧,张晓辉,莫晓冬,等. 宏基因组高通量测序协助诊断异基因造血干细胞移植术后患者感染病原体的价值分析[J]. 中华内科杂志, 2022,61(8):928-932. DOI: 10.3760/cma.j.cn112138-20220212-00104.
[7]程昊钰,杨帆,杨怡欣,等. 多源化巨细胞病毒DNA定量检测在异基因造血干细胞移植后巨细胞病毒肺炎诊断中的应用[J]. 器官移植, 2021,12(1):96-102. DOI: 10.3969/j.issn.1674-7445.2021.01.015.
[8]Sun YQ , Wang Y , Zhang XH ,et al. Virus reactivation and low dose of CD34+cell, rather than haploidentical transplantation, were associated with secondary poor graft function within the first 100 days after allogeneic stem cell transplantation[J]. Ann Hematol, 2019,98(8):1877-1883. DOI: 10.1007/s00277-019-03715-w.
[9]Chen Y , Xu LP , Liu KY ,et al. Risk factors for cytomegalovirus DNAemia following haploidentical stem cell transplantation and its association with host hepatitis B virus serostatus[J]. J Clin Virol, 2016,75:10-15. DOI: 10.1016/j.jcv.2015.12.003.
[10]中华医学会血液学分会干细胞应用学组. 异基因造血干细胞移植患者巨细胞病毒感染管理中国专家共识（2022年版） [J] . 中华血液学杂志, 2022, 43(8) : 617-623. DOI: 10.3760/cma.j.issn.0253-2727.2022.08.001.
[11]许兰平. 中国造血干细胞移植后巨细胞病毒感染管理的现状与进展[J]. 中华内科杂志, 2024, 63(2): 217-224. DOI: 10.3760/cma.j.cn112138-20230811-00045.
排版编辑：HYC
苏公网安备 32059002004080号
