肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）的外科治疗是HCC患者获得长期生存的重要手段[1]，然而我国多数HCC患者初诊已是中晚期，其中大多数已不宜首选手术切除，而应接受以非手术局部治疗和系统治疗为主的治疗[2]。近年来，“抗血管生成靶向药物+免疫治疗”的靶免联合系统抗肿瘤方案表现优异，已成为不可切除或中晚期HCC的重要治疗方式，也是潜在可切除HCC转化治疗的主要方式之一[2]。在诸多免疫治疗药物中，国产PD-1抑制剂替雷利珠单抗因疗效突出、安全可靠、可及性高等优势备受临床医生青睐，该药已于2024年1月正式获中国国家药品监督管理局批准，用于一线治疗不可切除或转移性HCC患者。本期由福建医科大学附属第一医院肝胆胰腺外科池闽辉、张斌两位医生为大家分享并解读一则病例，该病例为15个周期“替雷利珠单抗+仑伐替尼”联合2次肝动脉化疗栓塞术（TACE）一线转化治疗 IIb期HCC实现持续影像学完全缓解（CR）的真实案例，目前患者无进展生存期（PFS）已达11个月。
指导专家
福建医科大学附属第一医院
肝胆胰疝外科 副主任医师
肝胆胰疝外科 副主任医师
福建省医师协会肝胆疾病学组 委员
福建省医学会器官移植分会副主任委员
福建省医学会肝病学分会常委
福建省医学会肿瘤学分会 委员
福建省医技科普协会 副主任委员
研究方向主要为肝胆良恶性肿瘤诊治,肝脏移植围手术期治疗
分享专家
福建医科大学附属第一医院
肝胆胰疝外科 主治医师
福建省医学会肝病学分会青年委员
中国康复医学会器官移植康复专业委员会青年委员
病例详情
01基本情况
患者男性，77岁。
主诉：发现肝脏占位20天余。
现病史：患者约20天前因“腹痛”于我院行上腹部CT检查示：右肝占位。建议住院进一步诊治，患者及家属拒绝。近20天来患者腹痛症状呈间歇性发作，不伴腹胀，无恶心、呕吐，无发热、寒战，全身皮肤、巩膜无黄染。约7天前就诊于我科，行腹部MRI增强示：肝多发占位，考虑肝细胞癌。为求进一步诊治，特以“肝内多发占位：肝细胞癌”为诊断收入。
既往史：患有“高血压病”10余年，规律服药，血压控制可；患“糖尿病”3年余，规律服药，血糖控制可。余无特殊。
体格检查：未见明显阳性体征。
02辅助检查
入院时（2023-04）实验室检查：
▪️肝功能：AST：26U/L；ALT：23U/L；ALB：37g/L；TBIL：5.7μmol/L。
▪️凝血功能：PT：14.1s；INR：1.17。
▪️乙肝相关检查：HbsAg（-）。
▪️肿瘤指标：AFP＞1210ng/mL；PIVKA-II：633mAU/mL。
肝功能Child-Pugh分级：A级。
2023-04上腹部磁共振（MRI）平扫+增强示：肝多发占位，考虑肝细胞癌，累及肝静脉；肝动脉VI段异常强化结节，较前相仿，动静脉瘘可能；肝脏体积缩小，肝内Glisson囊渗出性改变。
2023-04上腹部MRI影像
03临床诊断
原发性肝细胞癌（CNLC IIb期）
04治疗经过
本例患者初诊已是肝癌中晚期（CNLC IIb期），且患者年龄偏大（77岁），合并右肝萎缩，家属无手术意愿。经多学科会诊（MDT）讨论，决定予行TACE局部介入联合“靶向药物+免疫治疗”系统抗肿瘤的非手术治疗方案。
1、首次评估：达影像学PR
于2023-04-21进行第1次TACE治疗，介入操作过程顺利，患者未诉明显不适。
于2023-04-23启动靶免系统抗肿瘤治疗，具体用药为：替雷利珠单抗 200mg ivgtt q3w+仑伐替尼 8mg po qd。
靶免联合治疗3个周期后予疗效评估，结果如下：
2023-06-19实验室检查示：
▪️肿瘤指标：AFP：22.6ng/mL；PIVKA-II：17mAU/mL。
2023-06-19复查上腹部MRI平扫+增强示：肝内病灶较前明显减少、缩小，增强未见明显强化。提示达到影像学部分缓解（PR）。
2023-06-19上腹部MRI影像
考虑患者起效迅速且无明显治疗相关副作用发生，遂予再次实施TACE术，并维持“替雷利珠单抗+仑伐替尼”靶免联合系统抗肿瘤治疗，以期实现肿瘤的进一步缓解。
2、第2次评估：达影像学CR
于2023-06-20进行第2次TACE治疗，术中造影见：肝脏右叶内可见结节状的肿瘤染色影，较前减少减小，部分可见碘油沉积。整个介入过程顺利，患者未诉明显不适。
第2次TACE术中造影所见
继续采取靶免联合治疗3个周期，患者肿瘤得以进一步缓解，疗效评估结果如下：
2023-08-22实验室检查示：
▪️肿瘤指标：AFP：3.64ng/mL；PIVKA-II：25mAU/mL。
2023-09-13复查上腹部MRI平扫+增强示：TACE术后改变，见肝内多个无明显强化病灶。提示达到影像学CR。
2023-09-13上腹部MRI影像
3、第3次评估：维持CR状态
后续长期维持“替雷利珠单抗+仑伐替尼”治疗，迄今在2次TACE基础上，一共实施了15个周期靶免联合治疗，于2024-03-04进行疗效评估，结果如下：
2024-03-04实验室检查示：
▪️ 肿瘤指标：AFP：3.39ng/mL；PIVKA-II：23mAU/mL。
2024-03-04复查上腹部MRI平扫+增强示：TACE术后改变，见肝内多个无明显强化病灶，对比前片未见任何新发病灶。提示维持CR状态。
2024-03-04上腹部MRI影像
经再次MDT讨论，认为患者经4个月的转化治疗（6周期靶免+2次TACE）实现了影像学CR，且迄今已维持影像学CR状态接近半年之久，肿瘤学指标也维持在低水平，早已具备实施根治术手术的条件。但家属考虑患者年龄偏大，右肝萎缩，一直无手术意愿，遂后续拟予继续采取“替雷利珠单抗+仑伐替尼”方案用药直至满1年，并长期随访。
疗效评估：15个周期“替雷利珠单抗+仑伐替尼”联合2次TACE一线转化治疗 IIb期HCC实现持续影像学CR，目前患者PFS已达11个月。
不良反应：患者用药后出现“免疫性甲状腺功能减退”，口服“左甲状腺素钠片”后甲功正常，其他无明显治疗副反应。
病例总结
对于IIb期HCC患者，《原发性肝癌诊疗指南（2022年版）》明确指出，多数情况下不宜首选手术切除，而以TACE为主的非手术治疗为首选[1]。此外，《肝癌转化治疗中国专家共识（2021版）》强调，抗血管生成靶向药、免疫检查点抑制剂等系统治疗与TACE等局部治疗的结合，有可能进一步提高肿瘤缩小、降期的机会[2]。且多项临床研究已证实，抗血管生成治疗可以改善肿瘤的微环境，增强PD-1/PD-L1抑制剂抗肿瘤的敏感性，抗血管生成联合免疫治疗可以取得协同抗肿瘤效果[1]。基于上述证据，以及患者年龄77岁、家属无手术意愿等个体化因素，对于本例CNLC IIb期HCC患者，经MDT讨论，我们采取了在TACE局部介入治疗的基础上联合“靶向药物+免疫治疗”系统抗肿瘤的非手术治疗方案。
当前免疫治疗的主力军是免疫检查点抑制剂，其中国产PD-1抑制剂替雷利珠单抗因在不可切除中晚期HCC治疗中展现出的疗效突出、安全性高等优异成绩而备受瞩目；且作为国产原研药，替雷利珠单抗还具有价格合理、可及性高的优势，故成为临床多款免疫检查点抑制剂中的优选。RATIONALE-301研究显示，替雷利珠单抗单药治疗组患者的中位总生存期（mOS）长达15.9个月，客观缓解率（ORR）为14.3%，其中CR率是索拉非尼组的10倍（2.9% VS 0.3%）；替雷利珠单抗组中位缓解持续时间（DoR）高达36.1个月，对比目前已发表免疫单药或联合治疗研究数据，实现最长持续缓解[3]。BGB-A317-211研究则表明：替雷利珠单抗联合靶向药物治疗治疗不可切除HCC患者，ORR达38.7%，疾病控制率约90.3%，中位无进展生存期（mPFS）达9.6个月；且两药联合≥3级TRAEs发生率仅为28.1%[4]。此外，中国学者在2023年欧洲肿瘤内科学会免疫肿瘤大会（ESMO IO）上公布的一项研究显示，与“替雷利珠单抗+酪氨酸激酶抑制剂”的二联方案相比，“替雷利珠单抗+酪氨酸激酶抑制剂+TACE”的三联方案患者中位PFS（12.7个月 VS 8.4个月）、ORR（55.0% VS 27.3%）均更具优势[5]。以上这些数据彰显了替雷利珠单抗单药及联合用药治疗不可切除HCC的重要价值：不仅能够快速缩瘤、持久抗癌，而且长期使用的安全性高、患者耐受性好。
对于本案例中的IIb期HCC患者，我们在一线治疗中采取了“替雷利珠单抗+仑伐替尼”系统抗肿瘤治疗联合TACE局部介入治疗的转化治疗方案，最终在2次TACE基础上，通过6个周期靶免治疗实现了影像学CR，目前已维持CR状态近半年，患者PFS已达11个月。不仅如此，整个治疗期间患者未出现任何明显的药物相关不良反应，足见替雷利珠单抗联合靶向药物治疗晚期HCC的良好安全性。另外，尽管切除是转化治疗的主要目标，但并不是唯一目标；转化治疗、以及转化治疗后的治疗策略，都需要多学科讨论，以患者最大获益为终极目标进行团队协作[2]。基于此，结合本例患者的家属考虑其年龄偏大，一直无手术意愿等个体化因素，我们经MDT讨论后决定继续予原靶免联合方案治疗至满1年并长期随访。期待后续见证该患者更远期的生存获益，同时也希望替雷利珠单抗能够助力更多不可切除或中晚期HCC患者实现持续影像学CR和长期生存。
[1]中华人民共和国国家卫生健康委员会医政医管局. 原发性肝癌诊疗指南(2022年版)[J]. 中华肝脏病杂志, 2022, 30(4):367-388.
[2]中国抗癌协会肝癌专业委员会转化治疗协作组, 樊嘉. 肝癌转化治疗中国专家共识(2021版)[J]. 中华消化外科杂志, 2021, 20(6):600-616.
[3]Masatoshi Kudo, et al. Final analysis of RATIONALE-301: Randomized, phase III study of tislelizumab versus sorafenib as first-line treatment for unresectable hepatocellular carcinoma. 2022 ESMO.LBA36.
[4]Minshan Chen, et al. Efficacy and safety of tislelizumab (TIS) plus lenvatinib (LEN) as first-line treatment in patients (pts) with unresectable hepatocellular carcinoma (uHCC): a single-arm, multicenter, phase II trial. 2022 ESMO IO Abstract 165P.
[5]Zhong Chen, et al.A real-world study of tislelizumab (Anti-PD-1) plus tyrosine kinase inhibitors for intermediate or advanced hepatocellular carcinoma.2023 ESMO IO Abstract 91P.
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