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结直肠癌（CRC）是我国最常见的恶性肿瘤之一，近年来发病率呈明显上升趋势。尽管随着治疗手段的改进、新药物的使用以及分子分型的普及使得CRC患者的整体预后得到改善，但仍存在许多挑战。曲氟尿苷替匹嘧啶（TAS-102）是一种已经获批用于晚期结直肠癌（mCRC）治疗的新型口服化疗药物，在mCRC的治疗中发挥了重要作用。本期分享2例从TAS-102的治疗中获益的mCRC病例，供读者交流讨论。
病例一
TAS-102+贝伐珠单抗四线治疗mCRC获益显著，PFS达9月
病例汇报：曹鹏教授 四川大学华西医院
病例点评：
朱海生教授 玉林市第一人民医院
杨华清教授 广元市中心医院
病例介绍
1.患者基本情况
一般资料：女，37岁。
主诉：体检肠镜发现乙状结肠癌3+年。
病史：3+年前患者体检行肠镜提示：距肛18-20 cm见一溃疡性新生物，累及1/2管周，内镜尚能通过，无大便习惯改变、便血、腹泻等，体重无明显变化。
病理：高级别上皮内瘤变伴黏膜内癌形成。
查体：PS评分0，双侧锁骨上未扪及肿大淋巴结，胸腹查体阴性，直肠指检进指6cm未触及肿块，指套退出无血染。
既往史：无特殊。
临床诊断：乙状结肠腺癌（pT3pN2AM1）。
2.治疗经过
2019-05：外院腹腔镜乙状结肠癌根治术。
术后病理：肿瘤体积：2.5 cm×1.8 cm×0.7 cm；大体分型：溃疡型；肿瘤部位:乙状结肠。
组织类型：腺癌；分化程度：G3；肿瘤侵及浆膜下pT3。脉管内癌栓：有；神经受侵：无；肠壁外脉管受侵犯：无；肿瘤侵出肌层距离约4 mm；无远近切缘受侵。
阳性淋巴结数：6/19枚。N分期：pN2a：4～6。注：送检“淋巴结”（5/18枚）及肠周淋巴结（1/1枚）查见癌转移。
癌周黏膜有无异常：无；切除完整性：R0，完整切除。
病理分期：pT3pN2a。免疫组化：MSS；Ki67阳性率约（40）％。CDX2（+）、CK20（+）。
一线治疗：
2019-07 CT发现新发肝右后叶上段转移，给予3周期XELOX方案后复查。
2019-09 行腹腔镜下右肝肿瘤切除+右肝静脉修补术。结合组织学形态，免疫表型与临床病史，支持为肠腺癌肝转移。MSI相关标记：MSS、MIB-1阳性率约70%。
2019-10 行4周期XELOX方案辅助化疗2月余。
2020-03 再发肝转移，MRI：肝右前叶下段转移。
二线治疗：
基因检测：KRAS突变、NRAS、BRAF野生型。
2020-03至2020-07 行5周期FOLFIRI+贝伐珠单抗治疗。
2020-07 行超声引导下经皮肝肿瘤射频消融术，术后PET/CT未见确切复发转移。
2020-08至2021-01 术后继续行第6-12周期FOLFIRI+贝伐珠单抗治疗。
2021-03 PET/CT：双侧卵巢、盆腹膜、肝左外叶、左肺及胸腹部淋巴结病变均系肿瘤转移。
三线治疗：
2021-04院外行肝、卵巢、腹膜转移灶姑息切除，雷替曲塞+贝伐珠单抗+奥沙利铂化疗，因过敏暂停，使用雷替曲塞+贝伐珠单抗。
2021-05仅有我院平扫CT，换用呋喹替尼联合免疫治疗。
后线治疗：
2022-5 CT肝转移灶进展，予以TAS-102（55 mg Bid d1-5，q2w）联合贝伐珠单抗靶向治疗，四线治疗达PR，可以耐受。
图 1 治疗4月后复查
图 2 血红蛋白变化情况
图 3 血小板变化情况
图 4 白细胞、中性粒细胞变化情况
图 5 肿瘤标志物变化情况
2023年2月 肝转移灶进展。后续参加临床试验。
3.病例小结
该患者为37岁中年女性，诊断为乙状结肠腺癌（pT3pN2AM1）。患者乙状结肠癌根治术后快速出现肝转移，给予XELOX+肝转移手术，无进展生存期（PFS）8月。再发肝转移，二线给予FOLFIRI+贝伐珠单抗+肝脏消融术，PFS 12月。双侧卵巢、盆腹膜、肝左外叶、左肺及胸腹部淋巴结转移，行腹膜减瘤+雷替曲塞方案/呋喹替尼+免疫治疗，三线PFS 12月。肝转移再发，四线给予TAS-102+贝伐珠单抗，PFS 9月。OS接近5年。
专家点评
朱海生教授：本例患者手术、多线的药物治疗以及基因检测等方面做到了系统性治疗，治疗思路规范。TAS-102+贝伐珠单抗常见不良反应为骨髓抑制，应用两周治疗方案极好地减轻了不良反应。患者最终死因为肝脏、骨等多发转移，治疗过程中可以定期行MRI，更全面监测转移灶。
杨华清教授：患者OS达到5年是一例较为成功的晚期结肠癌治疗病例。回溯此病例为晚期结肠癌肝转移患者，初期可考虑结肠癌+肝脏手术或者分期肝脏手术。对于局部晚期患者，新辅助治疗减瘤后再行手术也是一种可选择的方式。患者肿瘤分期T3pN2AM1，术后行放疗可能有利于预后。患者四线应用TAS-102+贝伐珠单抗，对药物的耐受程度可，在前线治疗效果都欠佳的情况下，仍取得9个月的PFS，疗效较好。
病例二
TAS-102联合贝伐珠单抗三线治疗mCRC高效安全
病例汇报：黄蓓教授 广西壮族自治区南溪山医院
病例点评：
张明教授 四川省人民医院
秦曦教授 桂林医学院附属医院
病例介绍
1.患者基本情况
一般资料：男，71岁。
主诉：反复右下腹疼痛2年加重1月。
既往史：高血压病史40余年，双侧腹股沟疝修补术史，余无特殊。
个人史：无特殊。
辅助检查：腹部CT：升结肠中段肠壁不均匀增厚并不全性肠梗阻，考虑肿瘤性病变（结肠癌？）可能性大，提示累及周围脂肪间隙。回盲部多发淋巴结，部分肿大。胃底部结节影（平滑肌瘤？息肉？）。
肠镜活检病理：（升结肠）：腺癌。
胃镜：胃底隆起性病变（间质瘤？）伴溃疡、出血。
初步诊断:
1. 右半结肠中分化腺癌并肠系膜淋巴结转移（pT3N1M0 ⅢB期）
2. 胃间质瘤切除术后（低危）
2.治疗经过
2019-06 行腹腔镜辅助右半结肠癌扩大根治术+胃底肿物切除+肠粘连松解+盆腔粘连松解+右侧输尿管松解术+右肾周脂肪囊松解+胰腺修补术。
术后病理：一、（右半结肠）：肠高至中分化腺癌，部分为黏液腺癌，环形溃疡型肿物，浸透肌层，至浆膜层外。二、（肠系膜淋巴结）：1、淋巴结转移性腺癌×1/1；2、慢性淋巴结炎×0/1；3、腺癌结节。三、（胃肿物）：间质瘤，危险度分级：低级，位于胃黏膜下及肌组织内。
2019-07 行6周期奥沙利铂+雷替曲塞化疗6个月，每3月复查未见肿瘤复发。
一线治疗：
2021-11 复查肺转移瘤、肝转移瘤；CA19-9：98.93 U/ml ，CEA 18.79 ng/ml ↑；胃镜、肠镜术后改变。
基因检测：KRAS 突变型，NRAS 野生型，BRAF 野生型，TMB-M (4.02)，MSI： MSS (5.69%)。
2021-11至2022-04共行6周期贝伐珠单抗+FOLFOX6方案化疗。1-3周期化疗后有口腔溃疡，血小板减少，予白介素-11升血小板处理后好转。2月评价疗效SD。
二线治疗：
2022-05 肺转移、肝转移进展，CA19-9 124.30 U/ml，CEA 16.94 ng/ml，肿瘤相关抗原72-4 15.93 U/ml，疗效评价为PD。
予贝伐珠单抗+FOLFIRI方案化疗3周期。第1周期出现发热、乏力、中性粒细胞减少，予升白、抗感染治疗好转。第3周期出现严重腹泻，伴有乏力、纳差，患者年纪大，无法继续耐受静脉化疗。评价疗效SD。
三线治疗：
2022-08至2023-02 行贝伐珠单抗+TAS-102（50 mg bid d1-5、d8-12 Q4W 口服）维持治疗。第1周出现中性粒细胞降低，伴乏力。予升白细胞治疗后。第2周调整剂量TAS-102（40 mg bid d1-5、d8-12 Q4W），疗效评价SD至今。
3.病例小结
该患者为老年男性，诊断为右半结肠中分化腺癌并肠系膜淋巴结转移（pT3N1M0 ⅢB期）。患者在结肠癌根治术后辅助化疗，无病生存期（DFS）29个月。后出现肺转移、肝转移，一线贝伐珠单抗+FOLFOX6治疗6周期，无进展生存期（PFS）6个月。疾病进展后二线贝伐珠单抗+FOLFIRI治疗3周期，患者不能耐受不良反应，疾病SD。三线应用贝伐珠单抗+TAS-102共6周期。
专家点评
张明教授：该患者的诊疗过程规范，一线、二线、三线行标准抗肿瘤治疗。TAS-102的用法应根据患者反应情况进行调整，日本Bits研究证实TAS-102双周方案显著降低骨髓抑制的发生率，耐受性好。
秦曦教授：对于晚期患者而言，此病例治疗较为成功。目前mCRC后线治疗药物有限，TAS-102作为新型化疗药物，为这部分患者带来了更多选择。结合临床应用TAS-102的体会，未来会在适宜患者中在控制副反应的情况下进行更多尝试。
总结
安全有效，TAS-102联合贝伐珠单抗成为mCRC患者后线治疗优选
结直肠癌（CRC）是我国常见的恶性肿瘤之一，结直肠癌患者三线姑息治疗用药选择较少，到了四线治疗可选方案更少[1]。当前，转移性结直肠癌后线治疗药物包括酪氨酸激酶抑制剂（TKI）类药物瑞戈非尼、呋喹替尼以及TAS-102等。TAS-102是一种新型口服细胞毒药物，作用机制不同于氟尿嘧啶，可用于氟尿嘧啶耐药患者。国际RECOURSE[2]和亚太TERRA研究[3]结果，证实TAS-102三线治疗mCRC具有一致的疗效和安全性，显著延长mCRC患者生存期，降低死亡和疾病进展风险，基于此TAS-102在中国获批。
此后对TAS-102联合治疗方案进行了进一步探索。SUNLIGHT是一项开放标签、随机、III期研究[4]，旨在评估TAS-102联合贝伐珠单抗（Bev）对比TAS-102单药三线治疗难治性mCRC的疗效和安全性。研究结果显示，与TAS-102相比，TAS-102+Bev.显著延长了OS，两组中位OS分别为10.8个月和7.5个月（HR=0.61；95%CI:0.49-0.77；P<0.001）。两组中位PFS为5.6个月和2.4个月（HR=0.44；95%CI:0.36-0.54；P<0.001）。TAS-102+Bev.组 vs TAS-102组≥3级不良事件（AE）没有显著增加（72.4% vs 69.5%）。研究没有发现新的安全性问题。基于SUNLIGHT研究，2023版《CSCO结直肠癌诊疗指南》将TAS-102+贝伐珠单抗三线治疗mCRC的推荐等级提升至II级，为晚期肠癌患者的联合治疗提供了重要依据。结合循证医学证据与临床实践经验看来，对于高龄、基础状况较差患者，TAS-102联合贝伐珠单抗可作为安全、有效的后线治疗临床选择。
目前肿瘤已进入精准治疗的时代，同一部位的肿瘤根据基因突变位点的不同被分为不同类型，并影响治疗方案的选择，真正做到个体化治疗。NCCN指南建议晚期结直肠癌患者进行BRAF、KRAS、NRAS、HER2、NTRK以及MSI或者MMR分子标志物的检测。基因检测对结直肠癌患者意义重大，临床可以通过基因检测结果进行分子分型、治疗方案的制定以及预后评估，更好地指导精准化治疗。
参考文献
[1] CSCO 结直肠癌诊疗指南（2023版）
[2] Mayer RJ, Van Cutsem E, Falcone A, et al. Randomized trial of TAS-102 for refractory metastatic colorectal cancer. N Engl J Med. 2015 May 14;372(20):1909-19.
[3] Xu J, Kim TW, Shen L, et al. Results of a Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Phase III Trial of Trifluridine/Tipiracil (TAS-102) Monotherapy in Asian Patients With Previously Treated Metastatic Colorectal Cancer: The TERRA Study. J Clin Oncol. 2018 Feb 1;36(4):350-358.
[4] Prager GW, et al; SUNLIGHT Investigators. Trifluridine-Tipiracil and Bevacizumab in Refractory Metastatic Colorectal Cancer. N Engl J Med. 2023 May 4;388(18):1657-1667.
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