首页 > 文章详情

PD-1单抗替雷利珠单抗联合BTK抑制剂泽布替尼有望为Richter转化患者提供新的治疗选择

04月08日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

Richter转化(RT)是慢性淋巴细胞白血病(CLL)的一种不常见但令人担忧的并发症。这种疾病的特点是发病迅速、基因突变风险高、免疫化疗耐药、生存率低。既往在没有布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)和B细胞淋巴瘤2(BCL2)抑制剂的CLL时代，RT的总生存期(OS)也不乐观。Michael Hallek和Barbara Eichhorst教授等开展了一项国际性、研究者发起的PD-1单抗替雷利珠单抗联合BTK抑制剂泽布替尼治疗Richter综合征的2期RT1研究，其研究结果近日发表于Nature Medicine。

研究背景及目的

RT1研究是一项研究者发起的前瞻性、开放标签、多中心 II 期研究，纳入既往接受≤1线RT治疗的RT患者。每个治疗周期为21天，患者在每个周期的第1天接受替雷利珠单抗（固定剂量为200mg）治疗；从第1天开始，每日两次（固定剂量160 mg）应用泽布替尼。诱导期包括6个治疗周期，之后是6个周期的巩固期。12个周期后，对于达到缓解或疾病稳定的患者，可根据研究者的判断，继续接受替雷利珠单抗+泽布替尼的维持治疗。

该研究的主要终点为诱导治疗结束后（6个周期后）的中期分期时，全分析集（FAS）中接受至少2个周期研究治疗（包括周期3至少给药1次）的患者的客观缓解率（ORR）。次要终点包括巩固治疗后的ORR、缓解持续时间 (DOR)、无进展生存期(PFS)、总生存期（OS）、至下次治疗时间 (TTNT) 和安全性。

研究结果

患者特征

2020 年 2 月 11 日至 2023 年 1 月 2 日，该研究共筛选了65例患者，入组59例，根据研究方案，最终48例接受至少2个周期研究治疗（包括第3周期至少1次给药）的患者组成分析人群。中位年龄为67岁。

16例 (34.8%) 患者携带del(17p)/TP53mut，29例 (70.7%) 患者为IGHV未突变。

根据慢性淋巴细胞白血病国际预后指数 (CLL-IPI)，25例 (64.1%) 患者为高危或极高危，11例 (28.2%) 为中危，3例 (7.7%) 为低危。16例 (42.1%) 患者检测出复杂核型（≥3个畸变）。46例 (95.8%) 患者为DLBCL-RT，2例 (4.2%) 患者为HL-RT。在通过免疫球蛋白重链重排分析评价克隆相关性的26例患者 (54.2%) 中，所有病例均为与 CLL 克隆相关（22例[45.8%)未知）。

15例 RT 患者检测了 DLBCL 亚型；14例为GCB亚型，1例为 GCB 亚型。中位 Ki-67 指数为70%。36例 (75.0%) 患者既往接受过 CLL 治疗，12例 (25.0%) 患者为初治CLL。

疗效结果

数据截止时，19例患者仍在接受治疗。整体的中位随访时间为13.9个月，存活患者的中位随访时间为12.0个月。替雷利珠单抗和泽布替尼的中位治疗周期数分别为9和11。

48例患者中有28例诱导治疗后缓解，ORR为58.3%，其中9例 (18.8%)完全缓解（CR），19例 (39.6%)部分缓解（PR），达到了研究的主要终点(P=0.008)。6例 (12.5%) 患者疾病稳定，14例 (29.2%) 患者发生疾病进展。

图片1.png

图1 缓解率和治疗持续时间

未达到中位DOR；6个月 DOR 率为70.6%。中位 PFS 为10个月，12个月PFS率为46.9%。中位OS未达到，12个月OS率为74.7%。中位TTNT为17.9个月，12个月 TTNT 率58.5%。

图片2.png

图2 次要疗效终点的 Kaplan-Meier 分析

在单变量分析中，与 PFS 较短显著相关的因素包括：严重全身症状、ECOG 评分> 0、LDH、胸苷激酶和血清β2-微球蛋白 (>3.5mg/l)；与 OS较短显著相关的因素包括：Binet c期、年龄、严重全身症状、LDH、胸苷激酶和血清β2-微球蛋白 (>3.5mg/l)；与 DOR 较短显著相关的因素包括：Binet c期、LDH、TP53缺失和/或突变、胸苷激酶和血清β2-微球蛋白。

安全性结果

安全性分析纳入所有57例接受至少一剂任何研究药物治疗的患者，共56例 (98.2%) 患者在随访期内至少发生了一起≥1级不良事件。最常见的任何级别不良事件为胃肠系统疾病 (56.1%)，包括腹泻、恶心；全身症状 (52.6%)，包括发热、水肿和疲乏；血液及淋巴系统疾病 (47.4%)，包括贫血、中性粒细胞减少和血小板减少；感染及侵染类疾病 (78.9%)，包括COVID-19和尿路感染。BTK 抑制剂中关注的心脏毒性和检查点抑制剂中关注的潜在免疫相关疾病均不常见。

讨论

RT是CLL的一种严重并发症，其治疗在过去几十年中变化不大，主要采用化疗免疫疗法，如R-CHOP或DA-EPOCH，但这些疗法的疗效时间短，毒性大，且总体生存期不到1年。近年来，针对RT的治疗研究开始探索使用靶向药物，如共价BTK抑制剂和非共价BTK抑制剂，以及PD-1抑制剂，但这些单一疗法的疗效有限。

RT1研究是一项大型前瞻性2期研究，探讨了结合PD-1抑制剂替雷利珠单抗和BTK抑制剂泽布替尼的靶向治疗策略。研究结果显示，无论是之前接受过治疗还是未接受过治疗的RT患者，都对这种联合治疗有反应，且毒性可控。客观缓解率（ORR）为58%，完全缓解率为19%，超过70%的患者缓解持续6个月以上，中位持续反应时间（DOR）尚未达到。尽管12个月的无进展生存期（PFS）率为47%，表明大多数患者最终会复发，但12个月的总体生存率（OS）为75%，高于历史数据。

该治疗方案耐受性良好，免疫相关不良事件少，心血管毒性低。尽管RT1研究的数据有其局限性，如非随机化设计，患者群体相对健康等，但该研究的临床结果比历史报告更为有利。正在进行的相关研究将帮助理解对治疗方案的反应和非反应的决定因素，并探索通过三联疗法提高疗效和反应持续时间的可能性。

总之，替雷利珠单抗联合泽布替尼的方案是一种对RT患者有效且耐受的治疗方案。鉴于RT的预后通常较差，该研究中展现出来的缓解率和1年总生存率数据令人鼓舞。

参考文献

Al-Sawaf O,et al. Tislelizumab plus zanubrutinib for Richter transformation: the phase 2 RT1 trial. Nat Med . 2023 Dec 9. doi: 10.1038/s41591-023-02722-9.

责任编辑：Amiee
排版编辑：guangli

患者指南系列丛书，点我领取>>

查看详情