随着分子靶向治疗的发展，针对驱动基因阳性非小细胞肺癌（NSCLC）的一线治疗策略正经历着革命性的变化。在2024 ELCC的教育专场中，西班牙拉蒙-卡哈尔医疗研究所（IRYCIS）Pilar Garrido教授综合分析了当前针对不同驱动基因突变的NSCLC患者的一线治疗选择，探讨了治疗的个体化需求、面临的挑战以及未来的研究方向。【肿瘤资讯】特此整理，以飨读者。
EGFR
单药
对于携带经典敏感突变的EGFR阳性NSCLC患者，奥希替尼已成为一线治疗首选。FLAURA研究的数据显示，与第一代EGFR TKI相比，奥希替尼显著改善了患者的中位PFS（18.9个月 vs 10.2个月，HR 0.46）和中位OS（38.6个月 vs 31.8个月，HR 0.80），且安全耐受，具有中枢神经系统（CNS）渗透性。
EGFR TKI+CT
AGAIN研究旨在探索EGFR TKI联合化疗作为一线治疗的可能性。然而，该研究的结果为阴性，一线治疗晚期NSCLC未能改善OS，联合化疗并没有带来额外的治疗效果。
研究设计
总生存
FLAURA2研究进一步探讨了EGFR TKI联合化疗的策略，并显示出积极的结果。该研究表明，与单独使用EGFR TKI相比，联合化疗可以显著提高中位PFS（16.7个月 vs 25.5个月，HR 0.62）。
研究设计
PFS
双靶治疗
CHRYSALIS I期研究评估了Lazertinib（EGFR TKI）与Amivantamab（针对EGFR和MET的双特异性抗体）联合使用的疗效，研究纳入20例初治EGFR Ex19del/L858R突变晚期NSCLC患者。
MARIPOSA研究评估了Lazertinib联合Amivantamab一线治疗EGFR突变阳性晚期NSCLC患者的疗效。联合治疗组较奥希替尼单药组显示出BICR评估的mPFS改善（23.7个月 vs 16.6个月，HR 0.70，P＜0.001）。
联合治疗方案在带来获益的同时，伴随更高的毒性。目前关于常见EGFR敏感突变患者一线治疗的方案还存在争议。
晚期EGFR突变疾病的一线联合策略（FLAURA2、MARIPOSA）是一种可供选择的治疗标准，但并不是所有患者都需要联合策略，与患者进行讨论是关键。哪种是最优的一线联合疗法？试验成熟度与之相关。
在获得生物标志物之前，需要进行临床选择（CNS转移、ECOG、疾病负担、患者偏好等）。
FLAURA研究3周时有24%的患者ctDNA持续存在（mPFS 11个月），开发奥希替尼单药早期耐药的预测指标是医疗领域的当务之急。
ALK基因重排
ALK重排NSCLC患者的一线治疗选择包括多种ALK-TKI，目前的治疗模式为“2+X”或”3+X”。Crown研究结果表明，洛拉替尼相比于克唑替尼在改善PFS方面具有显著优势，mPFS分别为NR和9.3个月，3年PFS率分别为64%和19%。此外，洛拉替尼在颅内进展时间方面也显示出改善，为ALK重排患者提供了更好的CNS保护。
目前ALK重排患者的治疗仍面临诸多挑战。例如，如何管理耐药问题？使用2G/3G ALK-TKI后常见脱靶耐药，需要进行ALK-TKI单药治疗以外的治疗；早期数据表明，1L洛拉替尼治疗后普遍存在脱靶耐药现象；ALK双突变的频率似乎从24%（阿来替尼治疗进展者）增加到48%（洛拉替尼治疗进展者）。此外，4代ALK-TKI将扮演怎样的角色，如何将其融入ALK-TKIs的拥挤赛道中，也是值得思考的问题。
ROS1重排
ROS1重排在NSCLC患者中的发生率约为1%-2%，这类肿瘤基线时约40%的患者存在CNS转移，且对以铂类为基础的化疗的反应较差。ROS1重排晚期NSCLC患者的一线治疗选择包括克唑替尼和恩曲替尼。克唑替尼对脑转移的渗透性有限，并且对携带ROS1次级耐药突变的肿瘤无效。恩曲替尼CNS渗透性改善，但仍面临着对次级耐药突变无效的问题，以及耐受性问题(剂量减少率29%，味觉障碍、头晕和感觉异常等与CNS相关的不良事件)。
新一代TKIs，如Taletrectinib和Repotrectinib，正在开发中，它们展现出高度的效力和选择性，更好的CNS渗透性和对次级突变的疗效，以及良好的安全性特征。Taletrectinib的TRUST II试验包括多个队列，其中包括少量初治患者。Repotrectinib的Trident 3试验则是一项与克唑替尼进行头对头比较的试验。这些新一代TKIs的监管批准可能基于单臂II期试验的结果，为ROS1重排NSCLC患者提供了新的治疗希望。
RET融合
约2%的NSCLC患者存在RET融合。针对RET融合阳性NSCLC的治疗，目前已经有多种靶向药物正在进行临床试验。针对经治患者，两项I/II期试验（LIBRETTO-001、ARROW）取得阳性结果。
针对RET阳性晚期NSCLC的一线治疗，3期LIBRETTO-431试验对比了塞普替尼（RET抑制剂）和铂类药物（卡铂或顺铂）+培美曲塞（联合或不联合帕博利珠单抗）的疗效，在ITT–Pembrolizumab人群中，塞普替尼组和化疗+帕博利珠单抗组的PFS分别为24.8个月（95% CI,16.9-NE）和11.2个月（95% CI，8.8-16.8），HR：0.46，P<0.001。尽管塞普替尼治疗组中3级以上不良事件（AEs）的发生率高于化疗组，特别是在东亚患者（54%）中，3级以上AEs的发生率更高，但PFS方面的获益支持该人群的积极获益-风险平衡。
MET变异
在NSCLC中，MET基因改变包括MET 14号外显子跳跃突变（占2%–4%）、MET扩增（1%–6%）、MET过表达（20%–25%）以及MET融合（0.2%–0.3%）。针对这些改变，目前已经有多种治疗策略，包括TKIs、单抗和抗体药物偶联物（ADCs）。
针对MET 14外显子跳跃突变NSCLC患者的一线治疗，Capmatinib的GEOMETRY试验结果显示，ORR为68%，mPFS为12.4个月，mOS为20.8个月；Tepotinib的VISION试验显示，ORR为51.4%，mPFS为11.2个月，mOS为19.6个月。
BRAF突变
BRAF突变在NSCLC中的发生率约为1%-3%，其中BRAF V600E突变最常见，占所有BRAF突变的50%。达拉非尼+曲美替尼和Encorafenib+Binimetinib的联合疗法在BRAF V600E突变NSCLC患者的一线治疗中显示出较好的疗效。达拉非尼+曲美替尼的ORR为64%，mDOR为10.5个月，mPFS为10.8个月，而3级或更高级别的毒性发生率为42%。Encorafenib+Binimetinib在另一项研究中显示，ORR为75%，mDOR为15个月，mPFS为14.6个月，3级或更高级别的毒性发生率为38%。
BRAF突变NSCLC的首选联合治疗方案是什么？不太可能进行头对头的II期试验，更长的随访（2年或3年PFS率）可提供更多信息，以帮助做出治疗决策。此外，吸烟状况的影响、在未经治疗的CNS转移患者中的活性、共突变的影响、靶向药物对BRAF V600E突变以外的其他突变的疗效都是未来需要进一步探索优化的方向。
EGFR 20号外显子插入突变（EGFR ex20ins）
EGFR ex20ins是仅次于常见突变的第三常见EGFR突变，约占EGFR突变的4%-12%，占所有NSCLC的2%-4%。约50%的EGFR ex20ins被PCR漏诊，因此诊断十分关键。
既往，新诊断的EGFR ex20ins晚期NSCLC的治疗结局较差：报告的mOS范围为16-24个月，5年OS率为8%。由于TKI结合位点的空间位阻，ex20ins对常见EGFR TKI很大程度上不敏感。检查点抑制剂在这种情况下也未能显示出益处。以铂为基础的化疗是标准治疗，但疗效有限。
III期PAPILLON试验的初步结果显示，未经治疗的EGFR ex20ins晚期NSCLC患者接受Amivantamab联合化疗的mPFS为11.4个月，而化疗组为6.7个月（HR 0.395；95%CI: 0.30–0.53；p<0.0001)。中期OS分析显示，Amivantamab联合化疗组的mOS优于化疗（HR=0.675；95%CI: 0.42–1.09；p=0.106）。
2024年3月，FDA批准Amivantamab-vmjw与卡铂和培美曲塞联合用于首次治疗经FDA批准的检测发现EGFR 20号外显子插入突变的局部晚期或转移性NSCLC。
III期EXCLAIM-2研究旨在评估莫博赛替尼与化疗在一线治疗中的疗效。研究结果显示，BICR评估的莫博赛替尼组和化疗组的中位PFS均为9.6个月，PFS HR=1.04，P=0.803，未达预设研究终点。
此外，多项研究探索了EGFR ex20ins抑制剂在经治患者中的疗效和安全性。
总之，针对驱动基因阳性NSCLC的一线治疗策略正不断优化，新的靶向药物和治疗组合不断涌现。然而，如何为患者选择最佳的一线治疗策略，如何应对耐药性和毒副作用等仍是未来研究的重点。随着精准医疗的深入发展，我们有望为患者提供更加个性化和有效的治疗方案。
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