原发性肝细胞癌（HCC）整体预后不佳，70%以上的HCC患者在首诊时丧失了根治性切除机会，即便行手术切除，术后复发率高。近年来，随着免疫等新型方案在围手术期治疗的探索不断进行，HCC辅助/新辅助治疗已经取得了显著进展。四川大学华西医院曾勇教授深入介绍了HCC围术期免疫治疗新进展，并对规范化诊疗和未来研究方向贡献真知灼见。
肝脏外科及肝移植中心教授、博士研究生导师
曾任四川大学华西医院 医疗副院长
中国抗癌协会胆道肿瘤专委会副主任委员
中国研究型医院学会转化医学分会副会长
中华医学会肝脏外科学组委员
四川省医师协会副会长
四川省医学会外科专委会主任委员
四川省医学会肝病学专委会名誉主委
四川省卫生健康首席专家
四川省学术技术带头人
四川省“天府名医”
英国皇家外科学院Fellow（FRCS）
精益求精：中国肝癌手术治疗现状
曾勇教授：中国是HCC高发大国，全球每年近半数新发HCC发生于中国。约70%~80%的HCC患者在初诊时处于中晚期，丧失了手术机会。根据国家卫健委《原发性肝癌诊疗指南》[1]，手术仍然是HCC根治性治疗的重要手段。术后生存率随着分期提高而下降，术后复发率仍然不容乐观的。我国Ⅱ~Ⅲ期HCC患者的5年总生存（OS）率不足40%，而即便是Ia期患者，5年复发率也高达46%[2]。
临床上把复发分为早期复发和晚期复发。早期复发是指术后2年以内的复发。早期复发和肿瘤生物学行为有密切关系，如具有血管侵犯、组织分化程度低等特征的患者易于早期复发。晚期复发是指术后2年以上出现的复发，一般为新发病灶。因此临床上更需要关注早期复发的干预，这也是目前临床上的热点和难点。如何进一步改善手术切除HCC患者的疗效，如何降低高危患者的术后复发及延长生存，如果通过转化治疗增加中晚期患者的手术机会，是临床上需要思考的问题。
在这个基础上，中国医师协会肝癌专业委员会制定了《2023肝细胞癌全程管理中国专家共识》[3]，目标是降低术后复发率，提高转化率，体现以患者为中心，使HCC患者获得长生存。
辅之有道：肝癌免疫辅助治疗研究进展
曾勇教授：《原发性肝癌诊疗指南》[1]、《中国临床肿瘤学会（CSCO）原发性肝癌诊疗指南》[4]、《肝癌术后辅助治疗中国专家共识》[5]等多项指南共识均推荐辅助治疗，以降低HCC复发，延长患者生存。这需要在阻断病毒等病因学治疗基础上，对中高危复发人群开展辅助治疗。具有肿瘤多发、肿瘤直径＞5 cm、微血管或大血管侵犯等高危因素的患者为中高危复发人群，术后需要开展辅助治疗。
辅助治疗具有多种方式。首先是局部治疗，包括经肝动脉化疗栓塞（TACE），放疗，肝动脉灌注化疗（HAIC）等。其次是系统治疗，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗的Ⅲ期研究取得了阳性结果，可显著改善高危HCC患者的无复发生存期（RFS）[6]，此外还有仑伐替尼、纳武利尤单抗等辅助治疗方案。此外，局部联合靶向治疗也是一种方式，如TACE联合索拉非尼。目前尚无公认的标准辅助治疗方式，但是多项研究显示出获益。
一项随机单中心Ⅲ期研究探索了TACE辅助治疗单发、＞5 cm、伴微血管侵犯（MVI）HCC患者的疗效，显示TACE可显著延长患者生存[7]。一项前瞻性Ⅲ期研究应用HAIC辅助治疗MVI患者，显示可显著改善无病生存期（DFS）[8]。
而索拉非尼辅助治疗的STORM研究为阴性结果[9]。因此需要优化试验设计，聚焦高危复发人群，有的放矢地针对患者个体进行精准化或精细化的治疗。LANCE研究是TACE联合仑伐替尼用于HCC辅助治疗的研究，结果显示和单纯TACE 相比可以降低40%的复发风险[10]。目前TACE联合仑伐替尼是临床实践中广泛采用的辅助治疗策略。
免疫治疗可以通过阻断PD-1/PD-L1通路发挥抗肿瘤作用，改善肿瘤免疫微环境，诱导杀灭术后残留肿瘤细胞，降低复发，从而延长患者生存。IMbrave050研究是阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗辅助治疗的Ⅲ期研究，研究达到预设终点，方案可以将复发风险显著降低28%[11]。中国一项前瞻性研究显示免疫治疗联合酪氨酸激酶抑制剂（TKI）同样可以显著改善根治术后复发高风险HCC患者的RFS和OS[12]。一项替雷利珠单抗联合α-干扰素辅助治疗高危复发人群的研究也显示出良好疗效和可控的安全性，OS数据有待进一步成熟，相关基础和临床工作正在同步进行中[13]。
目前多种辅助治疗方式都可以使患者获益，但是尚无公认有效辅助治疗。这是因为HCC异质性强，不同患者具有不同特征。未来需要进行HCC分子病理分型，找到不同人群的精准有效疗法。
与日俱新：肝癌新辅助治疗研究进展
曾勇教授：与辅助治疗相比，新辅助治疗具有潜在优势。新辅助的目的是控制微小转移病灶，减少术前肿瘤负荷，提高根治性切除率，从而降低复发。同时通过治疗，可以早期判断患者对治疗的应答情况，有助于筛选出肿瘤生物学行为比较良好的患者。另外新辅助治疗疗程较短，患者依从性更高。
一项中国多中心随机对照研究显示FOLFOX-HAIC用于超米兰标准BCLC A/B期HCC患者的新辅助治疗的客观反应率（ORR）达到61.5%，并可为患者带来生存获益[14]。
基础研究提示术前使用PD-1单抗可能较术后使用具有更佳效果。免疫新辅助治疗可以筛选出免疫治疗获益患者。TALENT研究是一项正在进行的替雷利珠单抗新辅助治疗的临床研究，入组患者中一组使用替雷利珠单抗，一组使用替雷利珠单抗联合仑伐替尼。目前数据显示替雷利珠单抗单药的ORR达到18.2%，安全性可耐受[15]。联合组研究正在进行中。
华西医院也开展了一项新辅助治疗，采用TACE联合免疫治疗和仑伐替尼的方案。目前入组已经完成，初步分析显示效果良好，最终研究结果将在未来呈现。此外，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼单抗新辅助治疗也显示出良好病理缓解率[16]。还有一项研究探索了替雷利珠单抗联合立体定向放疗新辅助治疗BCLC A期HCC，显示ORR达到30%，并具有良好安全性[17]。
这些研究带来了思考与启示。首先，HCC需要进行全程管理，理想的围术期治疗方案需要兼顾有效性和安全性，具有良好疾病控制率，将肿瘤进展可能降至最低。同时需要考虑患者的经济负担和生存质量，最终目的是使患者获得长生存。二是如何判断术后复发的预示指标。目前还没有公认的预测复发指标，需要从基因层面、蛋白质表达层面等进行更多基础研究，找出预测因子，临床上进行早期干预。
目前替雷利珠单抗等免疫治疗已经获得国家药品监督管理局批准用于晚期HCC的一线二线治疗，使HCC从无药可用到治疗选择逐渐增多，同时药物在围手术期积极探索，为更多中晚期HCC患者带来了福音。
协同诊疗：华西肝癌伴癌栓MDT团队
曾勇教授：HCC的诊疗需要多学科团队，包括肿瘤内科、放疗、介入科、外科、影像科等的共同参与。华西医院在2019年成立HCC门静脉癌栓的MDT团队，每年完成500例左右中晚期HCC的MDT会诊。在多学科团队的共同努力下，规范了病理科、放射科报告，按照国家卫健委原发性肝癌诊疗质控的要求标准化手术名称，一站式解决患者需求，为MDT患者建立绿色通道，解决了患者看病难的问题。同时每年开展学术论坛，和省内乃至全国肝癌团队进行交流。发表HCC全程管理模式的文章，提高华西HCC MDT团队的声誉。并进行公益服务，开设公众号，对省外患者进行义诊，拍摄HCC诊疗微电影，体现以患者为中心、使患者实现长生存的最终目的。
总结
曾勇教授：如何提高手术切除率，降低高危HCC患者的复发率，延长生存期是目前面临的挑战。免疫治疗可以改善肿瘤免疫微环境，增强与术后HCC复发相关的抗肿瘤免疫机制，通过多样化治疗和多学科团队合作可以降低患者术后复发，延长生存。多种辅助治疗策略对患者有益，但是由于HCC的异质性问题，尚无公认普适方案。新辅助治疗研究开展如火如荼，替雷利珠单抗为代表免疫治疗在肝癌HCC新辅助治疗方面的探索取得了初步良好效果。另外多学科诊疗在HCC的规范化诊治中不可或缺，应开展以目标为导向的MDT诊疗模式推广，使MDT团队成为常态化，并开展创新性临床研究项目，使我中国HCC临床研究走在世界前列。
[1] 卫健委 原发性肝癌诊疗指南 (2022年版）.
[2] 夏永祥，张峰，李相成，等．原发性肝癌10966例外科治疗分析[J]．中华外科杂志，2021，59（1）：6-17．
[3] 中国医师协会肝癌专业委员会. 肝细胞癌全程管理中国专家共识（2023版)[J]. 中华消化外科杂志, 2023, 22(7): 824-842.
[4] 中国临床肿瘤学会（CSCO）原发性肝癌诊疗指南（2022年版）.
[5] 肝癌术后辅助治疗中国专家共识协作组,等.肝癌术后辅助治疗中国专家共识（2023版）. 中华消化外科杂志, 2023,22(4):437-448.
[6] Chow P,et al. 2023 AACR. Abs CT003.
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[12] Li L, et al. 2023 ASCO. Abs 4119.
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[14] Wei W, et al. 2023 ASCO. Abs 4023.
[15] Ming Kuang, et al. ESMO 2022 Abstract 710P.
[16] Zhou J, et al. 2023 ASCO. Abs 4126.
[17] Lei Zhao, et al. 2023 ESMO. Abs 957P.
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