胃肠道间质瘤（GIST）约90%是由KIT和PDGFRA突变引起，少数为野生型GIST，与Carney三联征和Ⅰ型神经纤维瘤病（NF1）相关。NF1是一种常染色体显性遗传病，由编码神经纤维瘤蛋白的NF1基因致病变异所致。神经纤维瘤病是NF1最为常见和具有特征性的症状之一，胃肠间质瘤常发生于青春期和成年期。同时NF1患者伴有多系统累及，疾病致畸率、致残率高，手术难以完整切除，治疗难度大。
病例资料
■ 基本情况：傅某，女性，51岁。
■ 就诊日期：2023年4月14日。
■ 病史：反复发作眩晕2年余，多次急诊检查重度贫血需要输血治疗。反复查大便潜血阳性1年，但无黑便呕血，胃溃疡6月余，怀疑胃肠间质瘤。
■ 既往史：自幼怀疑先天性神经性纤维瘤病。
■ 家族史：无。
完善检查及诊断
■ 体格检查
贫血貌，全身皮肤粘膜无紫绀及黄疸，全身皮肤见散在米粒大小咖啡色斑，未高出皮肤；以及绿豆大小点状凸起，颜色与皮色一致，质地柔软。腹部膨隆，左上腹可触及大小约13*13cm巨大包块，无压痛，右下腹轻微压痛，无反跳痛，未见腹壁静脉曲张及胃肠蠕动波，肝、脾肋下未触及，Murphy征阴性。
■ 辅助检查
2022-11-04 胃镜下胃黏膜活检，轻度溃疡，免疫组化结果未见明确胃肠间质瘤成分。
2023-04-12 血常规：红细胞2.62x1012/L ↓，血红蛋白70g/L ↓，红细胞压积23.20% ↓，平均红细胞血红蛋白含量26.70pg ↓，平均红细胞血红蛋白浓度302g/L ↓，贫血六项：促红细胞生成素41.58mIU/ml ↑，可溶性转铁蛋白受体41.95nmol/L ↑，铁1.70µmol/L ↓，总铁结合力50.80µmol/L ↓，转铁蛋白饱和度3.35% ↓，铁蛋白31.60ng/ml。
■ 影像学检查
2023-04-15 胸+全腹（含盆腔）CT平扫+增强：双侧胸腔少量积液；左侧心角区肿大淋巴结，腹壁多发软组织结节，建议密切随诊除外转移；脾胃间隙占位性病变，考虑间质瘤，建议结合病理学检查；请结合临床，必要时ECT检查。
傅某经全面检查后，考虑巨大胃间质瘤瘤内反复出血导致的重度贫血。建议转入胃肠外科，择期行手术治疗。手术前诊断：1.胃间质瘤（TxNxMx）；2.重度贫血；3.胃溃疡伴出血；4.糜烂性胃炎；5.神经纤维瘤病？
治疗经过
■ 手术治疗
2023-04-23 患者在气管插管全麻下行腹腔镜辅助胃巨大间质瘤切除术。
■ 术后病理
对切除组织进行病理学检查，结果显示（腹腔肿物）胃肠道间质瘤，伴坏死，体积18x14x11cm，肿瘤危险度分级高危，病理性核分裂约5/10HPF。免疫组化：CD117(+)，Dog-1(-)，S100(-)，Ki-67(5%)，CD34(+)，STAT6(-)，SDHB(+)，PHH3+(个别)。
2023-04-30 采用术后白片，NGS检测51个实体瘤相关的基因，未检出基因变异，MSS。
讨论
傅某入院后影像学检查在全身多个系统发现了肿瘤的阴影。这不禁让人疑惑，到底什么原因导致她的病情发生？医生为找出具体病因，查阅各种文献资料，最终谜底浮出水面，傅某可能是NF1患者。
NF1基因位于染色体17q11.2，全长370Kb，cDNA长2.4Kb。NF1基因编码分子量为220kDa的胞浆蛋白—神经纤维蛋白，广泛分布于神经元、星型胶质细胞、少突胶质细胞及施万细胞的细胞质中。其通过加速活性GTP结合型RAS向非活性GDP结合型的转化，通过几种下游信号效应子调节细胞生长和存活。在与生长因子（如肝细胞生长因子和KIT配体）结合后，RAS信号可被受体酪氨酸激酶（RTKs）激活，从而导致AKT和/或MEK活性增加，随后导致细胞增殖和/或存活[1]，分子检测常显示NF1功能丢失性胚系突变，但无热点突变，可为插入/缺失或框内移位突变、错义突变[2]。
早在1987年美国国立卫生研究院（NIH）确定了该病的诊断标准。详见下表。
NIH Ⅰ型神经纤维瘤病标准
Ⅰ型神经纤维瘤病（NF1）相关性GIST：常染色体显性遗传，中位年龄49岁，常伴有NF1相关临床表现，皮肤色素沉着、牛奶咖啡斑、多发性神经纤维瘤和副神经节瘤等[3,4]。多发生于空肠和回肠[5]，常为多结节性，肿瘤体积小，核分裂活性低，常伴有卡哈尔间质细胞增生。回想傅某的病史，既往怀疑有神经性纤维瘤病史、全身多处牛奶咖啡斑，可诊断为NF1。其次胃肠间质瘤亦是NF1临床表现中的其他罕见特征之一[6]，且同时在多个组织器官检出肿瘤。
由于傅某的临床特征正好符合该文中研究对象的纳入标准（临床特征不局限于身体部位，此外至少有一项NF1非色素标准的患者），为印证医生的猜想，2023年9月21号随诊时医生对其进行了肿瘤遗传易感150基因检测。最终不出所料，经生信分析检测出NM_001042492.3 NF1:c.479+5G>A:p.?位点变异，该变异在1000G、ExAC、gnomAD、iJGVD数据库无记录；ClinVar数据库报道为Pathogenic（ID=565507，可靠度为两颗星）。NF1患者血液RNA分析显示r.289_479del，提示剪接异常（PMID：27322474）。基于剪接预测软件SpliceAI认为该变异影响剪接。且r.289_479del突变点恰好属于文中所列出被归类为致病突变，由此傅某的病因得以知晓。
下一步治疗
根据国内外GIST诊疗指南[7,8]建议：目前对于NF1型GIST，伊马替尼治疗效果存在争议，抗血管药物治疗有可能带来部分获益，推荐此类患者参加新药临床试验。
明确诊断后，针对NF1变异，FDA已批准司美替尼（Selumetinib：AZD6244，ARRY-142886）上市，适应症为2岁及以上儿童的Ⅰ型神经纤维瘤病（NF1）且有症状的、无法手术的丛状神经纤维瘤（PN）[9]，国内也有相应的药物在临床试验中[10]。
规范筛查
迄今为止，已发现鉴定了1000多种致病性NF1基因突变，突变类型包括错义、无义、剪接、微缺失、微插入、大片段缺失和大片段插入等，鉴于NF1基因突变的复杂型，Ⅰ型神经纤维瘤病临床诊疗专家共识（2021版）中对于NF1基因的筛查做了明确的规定[11]。
NF1基因的筛查流程
案例中傅某证实采用分析基因组DNA和RNA以及检测全基因或外显子拷贝数变化的方案，其诊疗经过也为后续诊疗提供了参考。对于广大年轻、罕见、多发的肿瘤患者而言，可以选择第二代测序技术（NGS）对全基因组DNA和RNA进行测序，从而获得包括NF1异常在内的肿瘤相关遗传易感基因信息，让其早诊断早治疗，减少误诊，延误病情，让患者少走弯路，能减轻疾病的经济负担。
山东省立医院血液科主任医师
中国罕见病联盟血友病学组常委
中国医药教育协会止血和血栓专业委员会委员
山东省罕见疾病防治协会血友病分会首届委员会副主任委员
山东省健康科普专家（2024-2026）
山东省临床肿瘤学会抗淋巴瘤专家委员会第一届委员会常务委员
山东省医师协会干细胞与细胞应用转化医学专业委员会第一届委员会常务委员
山东省医师协会血液学分会委员
山东省抗癌协会，肿瘤血液学专业委员会委员
山东省老年医学学会血液病学专业委员会委员
山东省医学会血液学分会会员
山东省医师协会妇产科医师分会生育力保护与保存学组成员
研究方向：止血与血栓，血液系统肿瘤，造血干细胞移植
山东省立医院胃肠外科主任医师
世界内镜医师协会专家（WEDA）
中国研究性医院肠内肠外营养专家
中国中西医结合医师分会肛肠专家
中华慈善总会格列卫项目援助专家
山东省医学会普外学分会重症学会委员
山东省抗癌协会消化道肿瘤分会委员
山东省抗癌协会大肠癌分会常委
山东省医师协会疝与腹壁外科医师分会委员
主持山东省自然基金一项；山东省科技发展计划一项；山东省优秀中青年科学家科研奖励基金一项；国家自然科学基金面上项目两项（第二位）
发表论文：第一作者或通讯作者20余篇（SCI6篇）
山东省立医院胃肠外科副主任医师
中国抗癌协会胃肠道间质瘤专委会委员
山东省医师协会胃肠外科分会委员
山东省医学会微创医学分会委员
山东省医学会临床营养分会委员
山东省康复医学会消化道微创外科分会委员
山东省亚健康防治协会知识产权分会副主任委员
[1] Tamura, R., Current Understanding of Neurofibromatosis Type 1, 2, and Schwannomatosis. Int J Mol Sci, 2021. 22(11).
[2] 喻林, 胃肠间质瘤病理诊断临床实践指南. 中华病理学杂志, 2022. 51(10).
[3] Gopie, P., et al., Classification of gastrointestinal stromal tumor syndromes. Endocr Relat Cancer, 2018. 25(2): p. R49-R58.
[4] Ricci, R., Syndromic gastrointestinal stromal tumors. Hered Cancer Clin Pract, 2016. 14: p. 15.
[5] Andersson, J., et al., NF1-associated gastrointestinal stromal tumors have unique clinical, phenotypic, and genotypic characteristics. Am J Surg Pathol, 2005. 29(9): p. 1170-6.
[6] National Multi-Center Treatment Collaboration Group For Neurofibromatosis Type, National Multi-Center Research Platform For Plastic And Reconstructive Surgery. [Expert consensus on diagnosis and management of neurofibromatosis type 1 (2021 edition)]. Zhongguo Xiu Fu Chong Jian Wai Ke Za Zhi. 2021 Nov 15;35(11):1384-1395. Chinese.
[7] 2024.V1 NCCN临床实践指南：胃肠道间质瘤.
[8] 2023CSCO胃肠间质瘤诊疗指南.
[9] FDA approves selumetinib for neurofibromatosis type 1 with symptomatic, inoperable plexiform neurofibromas | FDA.
[10] 患者服务|I型神经纤维瘤临床试验招募 (chard.org.cn).
[11] 王智超, 李青峰. Ⅰ型神经纤维瘤病临床诊疗专家共识(2021版)[J]. 中国修复重建外科杂志.
排版编辑：栗子
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