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结直肠癌（CRC）是我国最常见的恶性肿瘤之一，近年来发病率呈明显上升趋势。尽管随着治疗手段的改进、新药物的使用以及分子分型的普及使得CRC患者的整体预后得到改善，但仍存在许多挑战。曲氟尿苷替匹嘧啶（TAS-102）是一种已经获批用于mCRC治疗的新型口服化疗药物，在晚期mCRC的治疗中发挥了重要作用。
SUNLIGHT研究结果显示，与TAS-102单药相比，TAS-102+贝伐珠单抗可显著延长总生存（OS）（10.8个月 vs 7.5个月，P＜0.001）和中位PFS（5.6个月 vs 2.4个月，P＜0.001），且联合方案未显著增加≥3级不良事件（AE）。因此，TAS-102+贝伐珠单抗已经成为中国临床肿瘤学会（CSCO）指南、中国肿瘤整合诊疗指南（CACA）、NCCN指南等国内外权威指南推荐的三线标准治疗。本期分享2例从TAS-102联合贝伐珠单抗联合治疗中获益的晚期结直肠癌的病例，供读者交流讨论。
病例一
TAS-102联合贝伐珠单抗四线PFS超10个月
病例汇报：范耀华教授 嘉兴市第二医院
病例点评：
张东升教授 随州市中心医院
聂艳丽教授 湖北省肿瘤医院
病例介绍
1.患者基本情况
一般资料：男，72岁；
主诉：确诊结肠癌2年余；
病史：2021年10月电子肠镜确诊结肠腺癌，分期cT4N+M0。外院予XELOX+贝伐珠单抗治疗3次，患者无法耐受。后至他院行腹腔镜探查并予以腹腔灌注化疗（雷替曲塞+奥沙利铂），后腹水病理回报阴性。
2022年3月行“右半结肠姑息性切除+部分肝切除+十二指肠瘘的闭合术+小肠造口术”。术后病理分期ypT4bN0M0，IIc期。2022年5月行腹部增强CT：胰十二指肠间隙见一大约3cm肿块，向前侵犯胰腺钩突部，向后侵犯十二指肠，考虑转移灶。2022年6月行上腹部增强MR：腺钩突区域转移瘤，考虑累及胆总管下端及十二指肠，胆系扩张。
既往史：高血压、糖尿病、心律失常：短阵交界性逸博心律，短阵房速、频发室早伴成对，左前分支传导阻滞。
2.治疗经过
一线治疗：
2022年6月~9月予奥沙利铂+雷替曲塞化疗6次。期间发生肠梗阻，对症治疗后好转。治疗3次后病灶缩小，疗效评价疾病稳定（SD）；治疗6次后腹盆腔积液增多。
二线治疗：
2022年11月~12月予伊立替康+雷替曲塞4次。期间因病毒性肺炎暂停治疗。
治疗2次后复查评估SD、4次后评估疾病进展（PD）。
三线治疗：
2023年2月~5月予信迪利单抗200mg+呋喹替尼3mgqd，q3w共5周期。
治疗3次后达到部分缓解（PR）、5次后再次PD。
四线治疗：PFS 10月+
2023年5月~2024年2月予TAS-102+贝伐珠单抗。治疗4次后达到PR、8次后持续性PR，12次后疗效评价SD、16次后疗效评价SD。
从左至右：2023.05.26、2023.09.26（8次后）、2023.12.06（12次后）、2023.02.20(16次后)。
3.病例小结
该患者诊断为结肠癌，病理分期ypT4bN0M0，IIc期。手术后进行多线系统治疗，目前瘤灶稳定，整体OS已超过29个月，目前TAS-102联合贝伐珠单抗持续治疗中，未发生严重不良反应，患者耐受良好。
专家点评
张东升教授：该例患者就诊时一般情况差、疾病分期晚，但在个体化的、规范的、高质量的治疗下，患者的生存得到了显著改善，OS已经超过29个月，其中TAS-102联合贝伐珠单抗组合带来的生存获益非常亮眼。后续，面对合适的患者，也可尝试更早期地应用TAS-102，从而为患者带来更大获益。
聂艳丽教授：TAS-102联合贝伐珠单抗作为四线方案取得了PFS超过了前线治疗，且仍在获益中，这为TAS-102联合贝伐珠单抗在临床中的应用带来了极大的信心。除此之外，患者的心脏既往史备受关注，在药物选择上，TAS-102未增加心脏毒性，确保治疗按时按量完成，为延长患者生存期带来了积极影响。
病例二
晚期结肠癌患者全程管理OS超51个月
病例汇报：庄亮教授 华中科技大学同济医学院附属同济医院
病例点评：
姜金教授 嘉兴市第一医院
董单杰教授 树兰（杭州）医院
病例介绍
1.患者基本情况
一般资料：女，73岁；
主诉：腹胀腹痛近1月；
病史：患者2017年5月无明显诱因出现腹胀腹痛，偶有便秘，无便血，无发热，就诊于当地医院，查血CA125 259.2↑U/mL，腹部CT示结肠肝曲壁明显增厚、强化，多考虑为肿瘤性病变；腹膜及大网膜，结节样增厚。
既往史：高血压病史20余年，规律服用降压药物，血压控制可；冠心病病史13年，2004年行心脏左前降支支架置入术；糖尿病病史10年，规律服用降糖药物，血糖控制可；2014年3月22日因“宫颈活检发现CIN Ⅱ-Ⅲ，HPV 16阳性”至当地医院行“经腹子宫全切加双附件切除术”，术后病检示子宫颈高分化腺癌T1b1N0M0；于2014年4月21日至2015年5月26日行盆腔放射治疗（DT 5000cGy/25F），后长期行抗肿瘤中药治疗，定期复查。青霉素过敏。
2.基线检查
实验室检查：血常规-Hb 94g/L；肿瘤标志物-CEA 3.41 ng/mL，CA125 112.0 U/mL，CA199一直正常(未见数据)。
2017/06/09 全腹部增强CT：结肠肝曲壁明显增厚、强化，多考虑为肿瘤性病变；腹膜及大网膜呈结节样增厚，考虑为转移可能；腹、盆腔大量积液。
腹腔探查：2017-06-13行腹腔探查+腹腔肿瘤活检术；术中见腹腔中量腹水，肝脏表面、膈肌、大网膜、结肠肝曲浆膜面、肠系膜可见成片粟米大小白色结节，子宫及双侧附件已切除，阴道残端可见约3cm*3cm囊性肿块。
术后病理：（结肠系膜）腺癌（中低分化），原宫颈腺癌转移可能性大；同时，建议临床检查消化道（尤其下消化道），排查结肠等处腺癌转移可能。
免疫组化：CDX-2(+)、CK20(+)、Villin(+)、PR(+)、PAX-8(-)、P16(-)、ER(-)、CK7(-)、GATA-3(-)。
电子肠镜所见：升结肠可见一巨大隆起型菜花及分叶状病变，表面见散在充血隆起及溃疡糜烂灶，覆秽白苔，接触易出血，活检质脆。横结肠可见两个扁平小隆起，表面光滑。退镜至58cm、32cm及28cm可见三处带蒂及扁平隆起。
病理结果：（升结肠）腺癌。
分子分型：KRAS、NRAS野生型、BRAF 15号外显子V600E突变、UGT1A1*28杂合突变。
入院诊断：
1）升结肠腺癌 cTxNxM1（腹膜） IV期、KRAS/NRAS野生型、BRAF V600E突变、 UGT1A1*28杂合突变；
2）腹膜继发恶性肿瘤；
3）宫颈高分化腺癌Ib1期综合治疗后；
4）高血压2级 极高危；
5）冠心病 左前降支支架置入状态；
6）2型糖尿病 中度贫血 ；
7）中度贫血。
3.治疗经过
一线治疗：
2017/07/10至2017/10/16行卡培他滨+贝伐珠单抗治疗5周期，疗效评价SD，但CA72-4间断升高，尿蛋白2+；
2017/10/26至2017/12/18行XELOX方案化疗2周期，疗效评价缩小SD，CA72-4下降，手足综合征严重，肾功能不全；
2018/01至2018/03行伊立替康+贝伐珠单抗2周期，疗效评价SD，CA72-4下降不明显，有腹泻；
2018/04至2018/08行卡培他滨+贝伐珠单抗6周期，疗效评价SD，手足综合征严重；
2018/09至2019/03行替吉奥单药维持治疗6月，疗效评价略有PD，CEA进行性升高。
二线治疗：
2019/03/09至2019/03/16行伊立替康+雷替曲塞（减量至75% ）治疗1周期，CA72-4和CEA明显下降，但皮疹不可耐受；
2019/04 伊立替康+贝伐单抗治疗1周期，疗效评价SD，CA72-4和CEA继续下降，但间断腹泻，尿蛋白2+；
2019/05/17至2020/05/20行替吉奥维持治疗1年，疗效评价SD，CA72-4和CEA稳定，副反应轻。
三线治疗：
2020/08/17至2021/06/13行伊立替康+西妥昔单抗+维莫非尼治疗18周期。疗效评价SD，CEA、CA72-4、CA125前中期稳中有降，后期进行性上升。
四线治疗：
2021/07/08胸腔彩超：左侧胸腔肩胛线第7—11肋间可见无回声区，最大前后径14.8cm。行胸腔穿刺引流术。
2021/07/15至2021/10/20行TAS-102+贝伐珠单抗2周方案治疗6周期。
肿瘤标志物：CA125下降后反弹（399→168→325→441)，CEA上升（8→15→21→25）
4.病例小结
该患者诊断为升结肠腺癌 cTxNxM1，IV期。老年女性基础疾病较多且复杂，接受多线治疗，耐受性较差。多次因手足综合征、皮疹、蛋白尿、腹泻等不良反应中断或更换治疗方案，但患者沟通良好，治疗意愿强，目前OS已超过51个月。其中，TAS102+贝伐珠单抗四线治疗的2周方案有较好获益，耐受性良好。
专家点评
姜金教授：该患者为BRAF V600E突变的结肠癌患者，接受了多线的规范治疗后，生存获益超出预期。需要强调的是，该类型患者的生存预后普遍较差，需要提高个体化管理水平，为患者争取最大的生存获益。值得注意的是，治疗过程中主诊医师对患者手足皮肤综合征的预防和对症管理也值得我们学习。
董单杰教授：从外科医师的视角看该例患者的诊疗过程，受益匪浅。对于TAS-102的应用须“因地制宜”，选择合适的患者、谨慎地“排兵布阵”、监测不良反应、及时对症处理。在综合规范的治疗下，该例患者取得了比较理想的治疗效果，值得我们思考和学习。
总结
TAS-102联合贝伐珠单抗方案，带来疗效和安全性双重保障
既往卡培他滨+贝伐珠单抗曾被作为常用的转移性结直肠癌一线治疗方案，卡培他滨治疗中的不良反应主要表现为心脏毒性和手足综合征，很多患者耐受较差，特别是对于老年患者、体力状况较差的患者、合并心脏或皮肤疾病的患者，因此该方案的应用受到较多限制。而TAS-102在临床研究中观察到更好的安全性，导致心脏毒性和手足综合征的风险较低，即使发生也较为轻微，因此对于追求生活质量的老年患者或合并心脏疾病的患者，可选择TAS-102联合贝伐珠单抗方案。随机、开放标签、多中心、III期SOLSTICE 试验对比了TAS-102+贝伐珠单抗与卡培他滨+贝伐珠单抗一线治疗不可切除的转移性结直肠癌患者的疗效，二者显示了相近的疗效，而TAS-102联合组则在安全性方面具有优势[1]。
这一点在病例1中得到了很好的验证。病例1的患者有明确且严重的心律失常，这对治疗药物的选择提出了极大的挑战。结合病例诊疗经过可见，患者在应用TAS-102期间，表现出良好的耐受性，未出现心脏毒性问题，安全性令人满意。疗效方面，虽然是后线应用，但上述2例患者均从TAS-102联合贝伐珠单抗这一方案中获益，获益幅度甚至超过前线治疗。这就意味着，在一般情况更差、疾病进展更严重的后线患者中，该方案仍然能够取得令人满意的成绩，侧面反映出该方案在疗效方面的巨大潜力。相信，随着TAS-102联合贝伐珠单抗方案在临床应用中的普及，晚期结直肠癌患者的生存期将得到进一步延长。
参考文献
[1] André T, Saunders M, Kanehisa A, et al. First-line trifluridine/tipiracil plus bevacizumab for unresectable metastatic colorectal cancer: SOLSTICE study design[J]. Future Oncology, 2020, 16(4): 21-29.
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