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方峻教授：泽布替尼可为初治的Fit CLL患者带来更大PFS获益

06月05日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

慢性淋巴细胞性白血病（CLL）是一种较为常见的白血病，多数患者为60岁以上的老年人，其病情进展相对缓慢。以利妥昔单抗为基础的联合免疫化疗是新药时代前CLL的主要治疗手段，如FCR方案（氟达拉滨、环磷酰胺和利妥昔单抗）和BR方案（苯达莫司汀、利妥昔单抗）等。随着以BTK抑制剂为代表的新型靶向药物的问世，CLL的治疗模式和策略发生了巨大的变化。新一代BTK抑制剂泽布替尼在分子结构上进行了优化升级，使其选择性更高，脱靶抑制更少，从而实现对BTK持久且精准的抑制。这些特征也使泽布替尼的疗效更强，毒性反应更少。一项研究间接比较了FCR方案和泽布替尼在初治的Fit CLL患者中的疗效。【肿瘤资讯】特将该研究的重点内容整理如下，并邀请华中科技大学同济医学院附属协和医院方峻教授针对研究重点内容和结果进行解读点评，详情如下。

氟达拉滨联合环磷酰胺和利妥昔单抗（FCR）方案曾是慢性淋巴细胞白血病（CLL）Fit（Fit：身体健康、无重大健康问题且肾功能正常）患者的标准一线疗法。由于FCR治疗方案的安全性问题，其中包括严重的血液毒性和感染，患者亟需疗效和安全性更优的治疗方法。新一代BTKi泽布替尼是一种强效且高选择性的布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）小分子抑制剂。目前，泽布替尼已获批用于初治CLL 患者的治疗。然而，截止本研究发布，暂无其他研究对比泽布替尼与FCR在CLL患者中的疗效。本研究旨在对比泽布替尼与FCR方案在初治的Fit CLL患者中的疗效。

主要研究方法

CLL10试验对比了FCR和苯达莫司汀联合利妥昔单抗（BR）在CLL患者中的疗效，而SEQUOIA试验则比较了泽布替尼和BR的疗效。泽布替尼和FCR进行锚定匹配调整间接比较（MAIC），每项试验中的BR治疗组则作为共同比较组。根据美国国家健康与护理研究所优化的MAIC方法，采用SEQUOIA研究中患者的水平数据进行倾向得分匹配，以调整试验人群之间的差异。随后，在匹配的患者人群中，研究者将比较由独立评审委员会评估的无进展生存期（PFS）。

由于间接治疗比较以共同对照组（BR）为基础，因此无需纳入仅影响预后的患者特征。核心模型包括免疫球蛋白重链基因突变、细胞遗传学突变（11q缺失）、β2-微球蛋白、Binet分期和年龄。在敏感性分析中，研究者验证了地理区域、性别、肌酐清除率、累积病情评分量表（CIRS）评分、ECOG PS和既往感染情况变量的影响。

泽布替尼可为初治Fit CLL患者带来更大的生存获益

与FCR组相比，泽布替尼组PFS较好，在基础病例模型中观察到显著的统计学差异（HR，0.41）。敏感性分析显示，将地理区域（HR，0.43）、性别（HR，0.44）、ECOG PS（HR，0.30）和既往感染情况（HR，0.45）加入基础病例匹配变量集后，泽布替尼组的PFS显著增高。纳入CIRS的敏感性分析（HR，0.45，p=0.12）显示，泽布替尼组的PFS在数值上更优，部分原因是扩展模型的有效样本量（ESS）较低。将肌酐清除率加入基础病例匹配变量集后，也得到了类似的结果（HR，0.52，P=0.10）。根据匹配变量的数量，ESS的范围从核心模型的174.1到包含CIRS评分的分析中的64.05不等。

研究结论

本研究结果表明，与FCR相比，泽布替尼能为初治的Fit CLL患者带来有临床意义的PFS获益。MAIC主要基于已发表研究中相关患者特征的报告。在目前的研究中，ZAP-70甲基化和TP53突变可能是治疗效果的影响因素，但并未在CLL10研究中出现，也未计入倾向模型。

大咖点评

方峻

教授、主任医师、博士生导师、医学博士

华中科技大学同济医学院附属协和医院血液病学研究所
曾任美国Emory大学医学院访问学者
研究方向为淋巴瘤和造血干细胞移植
湖北省医学生物免疫学会（ESMI）常务理事
湖北省医学生物免疫学会（ESMI）淋巴瘤多学科诊疗专家委员会主任委员
湖北省医学生物免疫学会（ESMI）青年专家委员会荣誉主任委员
湖北省临床肿瘤学会（ESCO）血液肿瘤专家委员会常务委员
湖北省临床肿瘤学会（ESCO）血液肿瘤专家委员会中枢淋巴瘤专业委员会副主任委员
湖北省肿瘤医学质量控制中心淋巴瘤质控专家委员会委员
中国老年保健协会肿瘤免疫治疗专业委员会常务委员
亚太医学生物免疫学会血液学分会常务委员
亚太医学生物免疫学会学术委员会委员
中国医药生物技术协会医药生物技术临床应用专业委员会委员
负责国家自然科学基金两项、湖北省卫生厅青年科技人才基金一项。科研成果获得教育部科技进步二等奖一项、湖北省科技进步一等奖二项、武汉市科技进步一等奖一项。在国内外期刊上发表论文三十余篇。主编专著两部、参编“内科学”等专著四部、参译“威廉姆斯血液学中文版（第6版）”

方峻教授：FCR虽然曾是Fit CLL患者的一线治疗标准方案之一，但其安全性问题包括严重的血液毒性和感染风险不容忽视。这为寻求更有效、更安全的治疗方案提供了合理的动机。上述研究通过MAIC来评估泽布替尼与一线治疗方案（FCR）在Fit且未经治疗的CLL患者中的疗效。

该研究通过对2个临床试验（CLL10和SEQUOIA）的数据进行间接比较。研究者将BR作为共同的比较基准，并通过倾向性评分匹配来调整不同试验人群之间的差异。然而，需要注意的是，间接比较的结论可能受到原始研究设计和患者选择的影响。

研究结果显示，与FCR相比，泽布替尼组在PFS上有显著的优势。在基础情况模型和敏感性分析中，泽布替尼组的PFS均显示出改善，这为泽布替尼的临床应用提供了有力的证据。
虽然相对于FCR，泽布替尼在PFS上提供了临床意义上的改善。然而，MAIC依赖于已发表研究中报告的相关患者特征，而某些可能影响治疗效果的基因突变（如ZAP-70甲基化和TP53突变）并未报告在原始研究中，因此也未能纳入倾向性模型当中。

此外，由于该研究主要基于间接比较，而非直接的随机对照试验结果。原始研究可能存在选择偏倚，这可能会影响间接比较的准确性。而且，由于某些重要的生物标志物未被包括在倾向性评分模型中，这可能限制了研究结论的普遍性。

未来的研究应当考虑包括更多的患者特征和生物标志物，以及进行直接的头对头比较研究，以更准确地评估泽布替尼与其他治疗方案的疗效和安全性。

总体而言，这项研究为泽布替尼作为CLL一线治疗的潜在替代方案提供了有价值的见解。研究结果支持泽布替尼在改善PFS方面的潜在优势，但需要更多的研究来验证这些发现，并全面评估其安全性和长期疗效。

参考文献

Zanubrutinib vs FCR in Fit Treatment-Naive Patients with Chronic Lymphocytic Leukemia: A Matching-Adjusted Indirect Comparison，https://doi.org/10.1182/blood-2023-173172

责任编辑：Cherry
排版编辑：guangli

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