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【超凡联盟】杨德松教授：NSCLC围术期免疫治疗“夹心饼”式策略势如破竹，未来面临个体化治疗模式的挑战

05月06日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

免疫治疗的发展极大改善了晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的生存，而其在早期NSCLC围术期的应用潜力也逐渐被临床研究所证实，多项“新辅助+手术+辅助”围术期免疫治疗研究成功取得阳性结果，有关肺癌围术期精准治疗的探索成为当下热点。

【肿瘤资讯】特邀湖南省肿瘤医院杨德松教授进行专访，点评NSCLC围术期免疫治疗的现状，解析“夹心饼”模式的优势，并分享对该领域未来发展的独到见解与期待。

本期特邀专家—杨德松教授

杨德松

主任医师北京大学外科学博士

湖南省肿瘤医院胸外二科副主任
湖南省卫生健康高层次人才
湖南省医学会胸外科专委会青委副主委
湖南省医促会胸部微创外科专委会主委
湖南省医促会胸部肿瘤外科专委会副主委
湖南省医促会肺癌专委会副主委
湖南省健康管理学会肺癌早期防治管理专委会副主委
湖南省健康管理学会围术期医学管理专委会青委副主委
湖南省抗癌协会肿瘤精准医学专委会青委副主委
湖南省抗癌协会肿瘤腔镜微创治疗专委会常委兼秘书
湖南省抗癌协会食管癌专委员委员
中国抗癌协会纵隔肿瘤整合康复专委会常委
中国医师协会内镜医师分会胸腔镜专委会委员
中国研究型医院学会胸外科学专委会委员
第一完成人获湖南医学科技进步奖一项

NSCLC围术期免疫治疗研究热潮兴起，“夹心饼”模式成为新焦点

杨德松教授：在2023年，我们见证了AEGEAN、Neotorch、RATIONALE-315、CheckMate-77T、Keynote-671等多项“夹心饼”式围术期免疫治疗研究的成功，“夹心饼”模式已经成为了肺癌围术期治疗中的最大热点，并有望成为新的标准治疗模式。以下为三项具有代表性的研究，分别是PD-1单抗和PD-L1单抗取得的探索成功，以及疗效方面取得优势的研究：

Neotorch研究于2023年4月的ASCO Plenary Series公布了相关数据。这是一项随机、双盲、安慰剂对照的多中心、III期临床研究，旨在比较特瑞普利单抗或安慰剂联合化疗用于II/III期可手术NSCLC患者围手术期治疗的疗效和安全性，这项研究采取了术前新辅助化疗联合免疫治疗3周期及术后辅助化疗联合免疫治疗1周期的治疗模式，随后接受13周期免疫巩固治疗。截至2022年11月30日，中位随访18.25个月的结果显示，特瑞普利单抗联合化疗对比单纯化疗可显著延长III期患者EFS，显著降低60%的疾病复发、进展或死亡风险（HR=0.40,95％CI：0.277-0.565，P<0.0001）。而且，特瑞普利单抗联合化疗组的主要病理缓解（MPR）率和完全病理缓解（pCR）率分别达到了48.5％和24.8％，也是非常不错的成绩。1年和2年OS率则分别为94.4％和81.2%，即超过80%的患者都可以实现2年以上的生存。

AEGEAN研究于2023年AACR报告了期中分析结果。这是一项随机、对照、双盲、国际多中心III期临床试验，评估无EGFR及ALK突变的可切除IIA-IIIB（N2）期NSCLC患者使用度伐利尤单抗进行“新辅助免疫治疗+手术切除+术后辅助免疫治疗”方案的疗效与安全性。研究采取了术前4周期新辅助治疗，术后度伐利尤单抗单药维持治疗12周期的治疗模式。在排除已知EGFR或ALK阳性的mITT人群中，度伐利尤单抗的围术期治疗显著降低了32%的疾病进展、复发或死亡风险，这组的pCR率也达到了17.2%，MPR率则达到了33.3%。

RATIONALE-315研究的亮点则在于pCR率和MPR率的新高。在2023年的ESMO大会中，这项随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床研究报告了数据，它采用了术前3-4周期的新辅助化疗联合免疫治疗，术后继续进行8周期的免疫维持治疗（替雷利珠单抗400mg Q6W）。本次报告结果中，试验组报告了惊人的pCR率，达到了40.7%，这是此前新辅助免疫治疗中未观察到的优异疗效，对比单纯化疗组（6%）提高了约35%（P＜0.0001），MPR率也达到了56.2%。该研究充分显示了新辅助免疫联合化疗在优异的缩瘤能力，接近41%患者的切除组织样本中已经没有残留的活肿瘤细胞，提示患者的病灶已经完全消失，为患者带来了治愈的可能。这一结果是围术期免疫治疗的巨大突破。2024年ESMO Plenary大会公布了生存数据，显示替雷利珠单抗+化疗显著降低疾病复发和进展风险（EFS HR：0.56，95% CI: 0.40-0.79）。2024年ELCC大会上，进一步公布了患者的手术结果，提示替雷利珠单抗+化疗新辅助治疗降低手术创伤，保留更多肺功能：替雷利珠单抗组的术前ORR较化疗组提高了16.1%，为71.2% vs 55.1%（P=0.0002）。微创手术比例更高（60% vs 50%）；开胸手术比例更低（34% vs 41%）；微创转开胸手术比例更低（6% vs 9%）；全肺切除比例更低（8% vs 12%）；肺叶切除比例更高（71% vs 61%）。

随着多项研究取得成功，未来也将有多种围术期治疗方案获批适应症，临床医师将拥有更丰富的用药选择。

整合新辅助治疗、辅助治疗优势，围术期全程免疫治疗前景可期

杨德松教授：免疫治疗已经在晚期驱动基因阴性非小细胞肺癌中探索取得了丰硕成果，其中，值得关注的是免疫治疗的“长拖尾效应”为患者带来的长期生存获益。那些可以从免疫治疗中获益的患者，很有希望得到长期生存获益，体现在K-M曲线中，就是生存曲线的坡度逐渐变缓。这样的获益提示免疫治疗或许有望帮助患者达到临床治愈，那么在更早期的临床实践中，也非常值得探索。

此前，IMpower010和CheckMate-816两项重要研究分别在肺癌辅助治疗和新辅助治疗中显示了为患者带来的获益，既然如此，为什么不结合二者的优点开展围术期全程免疫治疗呢？辅助免疫治疗本身具有重要意义，可以杀灭肉眼不可见的微小残留病灶，降低患者的复发风险，通过“长拖尾效应“给予患者长期生存获益。而新辅助免疫治疗则可以在肿瘤抗原更丰富的时候预先激活肿瘤抗原特异性T细胞，如同“打疫苗”一样，使得免疫系统的激活达到最大化。同时，围术期新辅助免疫治疗+辅助免疫治疗，还可以提前验证患者对于后续治疗的反应，并且，患者在体能状况更好时优先适应了免疫治疗，也更易于进行术后的长期安全管理。
总之，目前多项围术期免疫治疗III期临床研究都已经取得了成功，我们期待未来更多药物获批围术期治疗适应症，在临床实践中为患者带来获益，甚至成为全新的围术期标准治疗模式。

期待围术期探索OS结果，迎接个体化治疗模式的挑战

杨德松教授：首先是OS结果。OS是检验肿瘤临床试验获益的唯一金标准。在ADAURA研究取得阳性OS结果前，辅助靶向治疗的临床意义受到了质疑，而如今，随着围术期“夹心饼”研究都取得了巨大成功，在病理缓解方面表现出获益，但目前仅有Keynote-671研究报告了OS结果，其他的临床研究中，未来还需要在长期随访当中验证这些pCR、EFS获益是否可以转化为OS获益。

围术期治疗模式的探索。包括AEGEAN研究、Neotorch及RATIONALE-315研究在内，我们注意到围术期“夹心饼”研究都采取了不同的治疗模式，术前新辅助治疗进行3周期还是4周期，术后如何设置辅助治疗模式。甚至在辅助靶向治疗的ADAURA研究和ALINA研究中，也设置了不同的治疗年限，ALINA研究患者接受阿来替尼治疗2年，ADAURA研究中则接受奥希替尼治疗3年。这些具体治疗方案的制定显然受到多种因素的影响，那么在适应不同条件的患者时，是否需要探索不同的个体化方案？这些值得进一步通过临床研究给予答案。

责任编辑：肿瘤资讯-TY
排版编辑：肿瘤资讯-IRIS