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系统联合局部治疗——“双艾”联合肝动脉灌注化疗为晚期肝癌患者给出“中国答案”

05月14日

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本期解读文献：卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼和肝动脉输注化疗治疗巴塞罗那诊所肝细胞癌 C 期肝癌：一项 II 期研究

本期解读嘉宾：中山大学肿瘤防治中心-潘扬勋医生（第七届35under35秀青年肿瘤医生）

观点

近年来，在百花齐放的晚期肝癌系统治疗方案中，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼（以下简称“双艾”）已经成为我国晚期肝细胞癌（HCC）患者一线治疗并被纳入医保。本项II期临床研究在“双艾”组合的系统治疗基础上，联合局部肝动脉灌注化疗（HAIC），在进一步提高肿瘤控制率的同时具有良好的安全性，为之后的III期临床研究积累了宝贵经验。基于RECIST 1.1标准，在晚期肝癌患者的治疗队列中，“双艾”组合的客观缓解率（ORR）为25.4%，中位无进展生存时间（mPFS）为5.6个月；而在联合局部HAIC后其ORR进一步增加至77.1%，mPFS也达到了惊人的10.4个月。尽管该II期临床研究仅纳入了35例晚期HCC患者，但随访过程中仅有1位患者出现肿瘤进展的疾病控制效果让这项系统联合局部治疗研究足够亮眼。

该II期临床研究基于靶免药物的抗肿瘤增效机制，并充分考虑临床HCC患者的肝功能状态，采用在晚期HCC患者HAIC治疗后的第8天予以阿帕替尼系统治疗的给药方案，可以为今后开展的临床研究初始设计提供借鉴。一方面，在局部化疗与系统治疗之间设置空档期能够让晚期HCC患者的肝功能在高浓度局部化疗后获得充分的恢复从而降低不良反应的发生；另一方面，持续低剂量的阿帕替尼能够诱导肿瘤中畸形血管的正常化，进而促进具有抗肿瘤效应的免疫细胞进行有效浸润，从而进一步提高免疫检查点抑制剂的效果。不仅如此，在“双艾”组合治疗之前，通过HAIC化疗药物的细胞毒作用杀伤肿瘤并诱导释放大量肿瘤特异性抗原，促进肿瘤微环境中免疫细胞的活化，实现HAIC与“双艾”组合的协同增效，最终实现了令人惊艳的肿瘤控制率（77.1%）。我们有理由相信以“双艾”组合联合HAIC的三联方案为开始，在系统治疗与局部治疗联合策略治疗晚期HCC的领域，将会有越来越多的中国方案能够在国内外HCC治疗指南中成为“标准答案”。

潘扬勋

医师、助理研究员

中山大学肿瘤防治中心肝脏外科医师
医学博士博士后助理研究员
美国印第安纳大学医学院Simon Comprehensive Cancer Center 交流学者
瑞典Karolinska Institute肿瘤和病理学系联合培养博士
中国第七届35under35优秀青年肿瘤医生
第一作者在Cancer Comm、Front Imm、Cancers、E J Surg Onco、Int Immunopharmacol、Ann Surg Oncol、Surgery、J Hepatocell Carcinoma和Front Onco等SCI杂志发表论文10余篇,累积影响因子100
任SCI期刊Int J Surg、J Cancer Res Clin Oncol、Front Onco、Sci Rep、Cancer Bio、World J Surg Oncol、J Int Med Res等多本SCI杂志审稿专家
多次受邀在欧洲肿瘤学年会（ESMO Asia 2023）、亚太肝胆胰年会（A-PHPBA 2019）和国际肝癌年会（ILCA 2019）上进行口头报告和壁报交流，A-PHPBA Travel grant获得者
中国老年保健协会肝癌综合治疗专业委员会秘书
广东省器官移植与技术协会肝癌多学科综合治疗专业委员会秘书长
中国抗癌协会肝癌专业委员会会员

Camrelizumab (a PD-1 inhibitor) plus apatinib (an VEGFR-2 inhibitor) and hepatic artery infusion chemotherapy for hepatocellular carcinoma in Barcelona Clinic Liver Cancer stage C (TRIPLET): a phase II study

卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼和肝动脉输注化疗治疗巴塞罗那诊所肝细胞癌 C 期肝癌：一项 II 期研究

来源：signal transduction and targeted therapy

研究背景

在世界范围内，原发性肝癌是第六大最常见的癌症诊断，在癌症相关死亡率方面排名第三，肝细胞癌（HCC）占这些原发性肝癌病例的 75-80%。在中国，超过80%的HCC病例起源于乙型肝炎病毒（HBV）感染，5年总生存率（OS）仅为10%至18%。已进展为巴塞罗那诊所肝癌（BCLC） C 期的 HCC，其特征是体能状态为 1-2、明显的血管浸润，例如门静脉肿瘤血栓形成（PVTT）和/或有肝外转移，通常排除手术干预。此外，肝癌中存在肿瘤血栓和肝外转移是预后不良的危险因素。尽管最近BCLC的C期患者的治疗选择有所增加，但仍需要新的治疗策略。
当抗血管生成药物与抗 PD-1 治疗联合使用时，免疫检查点活性受到抑制，T 细胞功能增强，与单独使用抗 PD-1 治疗相比，可产生更有效的抗肿瘤反应。PD-1拮抗剂卡瑞利珠单抗与专注于VEGFR-2的酪氨酸激酶抑制剂（TKI）阿帕替尼的组合在晚期HCC病例中显示出显著的抗肿瘤作用。国际随机对照CARES-310试验表明，对于不可切除的HCC患者，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼比索拉非尼具有生存优势。这些发现导致卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼在中国被批准作为不可切除肝细胞癌的一线治疗方法。
使用奥沙利铂、氟尿嘧啶和亚叶酸（FOLFOX）组合的肝动脉输注化疗（HAIC）可有效降低肝内肿瘤负荷，因为它允许将化疗药物靶向输送到供应肿瘤的动脉。与经动脉化疗栓塞术（TACE）相比，HAIC-FOLFOX 对大型 HCC 的 OS 显著延长，总体安全性更好。与单独使用索拉非尼相比，HAIC-FOLFOX和索拉非尼的联合使用显示出HCC患者生存率的提高。在最近的一项单臂试验中，HAIC-FOLFOX 联合仑伐替尼和特瑞普利单抗（一种抗 PD-1 抗体）被发现可用于治疗具有高危特征的晚期 HCC 患者。

研究目的

假设卡瑞利珠单抗和阿帕替尼联合 HAIC 可能会进一步改善结果。本研究旨在评估卡瑞利珠单抗和阿帕替尼与 HAIC-FOLFOX 一起用于 BCLC C 期 HCC 患者的治疗益处。

研究结果

截至2022年9月30日，中位随访时间为23.10个月。HAIC的中位周期为6个（范围为4至6个）;卡瑞利珠单抗的中位周期为9个月（范围为4至32个月），阿帕替尼的中位持续时间为9.1个月（范围为1.8至27.9个月）。根据实体瘤反应评估标准（RECIST）v1.1，确认的客观反应率（ORR）为77.1%（95%CI：59.9%~89.6%），疾病控制率（DCR）为97.1%（95%CI：85.1%~99.9%）。当关注肝脏特异性PFS时，中位持续时间为10.68个月（95%CI：8.90~15.15）。缓解时间（TTR）为2.66个月（95%CI：2.10~2.89），中位缓解持续时间（DoR）为7.52个月（95%CI：4.83~12.52）。三联治疗后，35例患者中有6例（17.1%）达到疾病降期并接受根治性治疗（5例患者接受R0切除术，1例患者接受根治性消融术）。
所有患者均出现治疗相关不良事件（TRAE）,26例（74.3%）患者出现≥3级或以上的TRAE，主要事件为淋巴细胞计数减少（37.1%）和中性粒细胞计数减少（34.3%)。在 13 例患者（37.1%）中观察到反应性皮肤毛细血管内皮增殖（RCCEP），其中大多数表现为 1 级。14例（40.0%）患者出现与阿帕替尼相关的高血压，主要在1级和2级。分别在29例（82.9%）和27例（77.1%）患者中观察到HAIC诱导的中性粒细胞和淋巴细胞计数减少。AE促使2例患者减少剂量，而4例患者因AE停止治疗，共有 13 例患者出现严重 AE （SAE），其中血小板计数下降（14.3%）是最常见的。5例（14.3%）患者出现免疫相关SAE，其中免疫性皮炎1例（3级）、RCCEP1例（3级）、血小板减少症1例（3级）、免疫性肝炎2例（分别为3级、4级）;在停用卡瑞利珠单抗和类固醇治疗后，他们都康复了。

研究结论

联合卡瑞利珠单抗、阿帕替尼和HAIC的方案在治疗BCLC C期HCC患者方面显示出疗效和安全性。在不久的将来，3期研究可能会获得更有力证据的结论。

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