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新辅助纳武利尤单抗联合LAG-3抑制剂用于可切除的食管/食管胃结合部癌：Ib期临床研究及ctDNA相关性分析

07月30日

整理：肿瘤资讯

来源：Esophageal Surgery公众号

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本期解读文献：新辅助纳武利尤单抗联合LAG-3抑制剂用于可切除的食管/食管胃结合部癌：Ib期临床研究及ctDNA相关性分析

本期解读嘉宾：天津市肿瘤医院-段晓峰教授（第四届35under35选手）

观点

1、安全性和可行性
A组患者均按试验设计完成了既定的治疗，即2次新辅助免疫诱导，3次免疫同步放化疗；B组则因为副作用较大，9例患者之后进行了剂量调整，仅接受了2次新辅助免疫诱导治疗。3级以上的不良反应A组18.8%，B组43.8%。
2、有效性和病理反应
A组的pCR率为40%，B组21.4%，联合治疗并未增加pCR率。A组2-年RFS率为62.5%，B组87.1%；A组2年-OS率75.0%，B组93.8%。尽管B组的pCR率较低，但RFS和OS率明显高于A组。

B组的不良反应率高，pCR率低，但有生存延长的趋势。可能的解释为不良反应和有效性有一定的相关性；pCR并不能作为有效终点的替代评价标准，更好的控制系统性疾病和微转移才是长期生存的关键。但这一结果有待确认，毕竟Ib期研究的目的仅仅是安全性和有效性评估。
3、Biomarker
总体而言，PD-L1表达和pCR、MPR无明显相关性，但pCR的患者中CPS>5有增多的趋势。CPS>5的患者RFS显著延长，OS有延长趋势。LAG-3表达和B组患者的治疗反应显著相关。
4、ctDNA
ctDNA和pCR、MPR并无相关性。ctDNA在新辅助治疗后、手术前和手术后的持续检测阴性可预测更好的长期生存，对于非pCR的患者，ctDNA水平也能很好的预测生存，对传统的病理预测提出了挑战。

段晓峰

副主任医师，医学博士

开展食管癌，食管胃结合部腺癌的外科及围术期综合治疗。
天津市抗癌协会食管癌专委会委员
天津市抗癌协会肿瘤免疫治疗专委会委员
天津市河西区青年联合会委员
吴阶平医学会模拟医学部胸外科专委会青委
天津市中西医结合学会临床营养治疗专委会青委
《中华胸部外科电子杂志》编委
主持及参与多项国家级及省部级课题，发表国内外学术论文30余篇，多次受邀参加ISDE，OESO，中国临床肿瘤学会，中国抗癌协会等学术大会并发言，参编、参译《机器人胸部肿瘤微创外科手术》、《食管癌诊断和治疗》、《食管外科》。
荣获2020年CSCO 35UNDER35优秀青年肿瘤医生。

Neoadjuvant nivolumab or nivolumab plus LAG-3 inhibitor relatlimab in resectable esophageal/gastroesophageal junction cancer: a phase Ib trial and ctDNA analyses

新辅助纳武利尤单抗联合LAG-3抑制剂用于可切除的食管/食管胃结合部癌：Ib期临床研究及ctDNA相关性分析

Checkmate577研究确定了纳武利尤单抗用于食管癌新辅助放化疗后肿瘤残留的辅助治疗，开启了免疫治疗在食管癌围手术期中的应用。PD-L1和LAG-3在食管及结合部癌中高表达，均可抑制抗肿瘤免疫反应，其和新辅助放化疗联合应用又会激发怎样的免疫反应，临床效果如何，我们一起来学习2024.3.19日在线发表于Nature Medicine的文章。

研究概述

食管/食管胃结合部癌对免疫检查点抑制剂（ICI）的临床反应仍缺乏相关的动态变化或驱动因子研究。程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）和淋巴细胞激活基因3（LAG-3）双重抑制的潜在协同活性可能有助于改善这些肿瘤的免疫治疗反应。我们报告了一项Ib期试验，评估新辅助纳武利尤单抗（a组，n=16组）或纳武利尤单抗联合-LAG-3抑制剂瑞拉利单抗（n=16组）联合放化疗用于可切除的II期/III期食管或食管胃结合部癌的临床疗效，并深入评估病理、分子和功能免疫反应。主要终点为安全性；次要终点为可行性；探索性终点包括病理完全反应（pCR）和主要病理反应（MPR）、无复发生存期（RFS）和总生存期（OS）。该研究在A组达到了其主要安全性终点，B组需要修订用药剂量以减轻毒性。A组的pCR和MPR率分别为40%和53.5%，b组分别为21.4%和57.1%。最常见的不良事件为疲劳、恶心、血小板减少和皮炎。总体而言，2年RFS和OS率分别为72.5%和82.6%。较高的PD-L1和LAG-3的表达与更好的病理反应相关。对循环肿瘤DNA（ctDNA）的探索性分析显示，ctDNA在ICI诱导后、术前和术后均未检测到的患者其可获得更长的RFS和OS；ctDNA清除是肿瘤来源的新抗原特异性T细胞免疫反应。我们的研究为PD-1和LAG-3联合阻断食管或食管结合部癌的安全性提供了视角，并强调了ctDNA分析在新辅助ICI期间动态变化评估全身性肿瘤负荷的潜力，这可能为未来的干预打开治疗窗口。

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