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寻根溯源丨骨髓增生异常综合征患者的皮肤“坏疽”一例

03月28日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

您是否遇到过这样的骨髓增生异常综合征（MDS）病人，正在接受来那度胺治疗，但皮肤上突然出现了多个难以愈合的溃疡？起初被认为是带状疱疹或坏死性筋膜炎，但经过外科手术、抗生素治疗后病情仍在恶化。这时，您可能会感到有些困惑，究竟这是什么原因导致的？应该如何治疗？那么接下来，我们跟着JAMA Oncology的这个病例一起来揭晓答案。

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病例介绍：当MDS遇上“坏疽”，75岁老人皮肤“千疮百孔”

这位75岁男性患者4年前确诊为MDS伴del（5q）。最初表现为贫血，开始服用来那度胺10mg/d，28天为1个周期，2个周期后即不再依赖输血，病情稳定。

1个月前，患者胸部和上肢出现了多个小脓疱，迅速发展为溃疡，疼痛明显。最初考虑带状疱疹可能，予以阿昔洛韦治疗，病情无改善。后怀疑坏死性筋膜炎，行病变切开引流，细菌培养提示溶血葡萄球菌感染，予以万古霉素治疗，但多次清创后病情仍恶化。

诊疗经过：巴掌大的溃疡！病因成谜，查查查...

体检：胸背部和上肢可见多个大小不等的皮肤溃疡，最大达9×15cm，溃疡边缘呈灰色，凹陷，周围可见红色丘疹。

实验室检查：

- 血常规：WBC 16.2×10^3/μL，中性粒细胞绝对值12.7×10^3/μL，HGB 9.4g/dL，PLT 262×10^3/μL，无幼稚细胞。

- 血培养、带状疱疹病毒PCR、自身抗体谱均阴性。
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图1：皮损组织病理和免疫组化

病理：皮损活检见真皮层大量中性粒细胞浸润，伴组织细胞和成纤维细胞增生，血管增生，免疫组化提示髓过氧化物酶阳性中性粒细胞浸润，组织细胞标志物阳性，CD117阳性肥大细胞浸润，未见早期髓系细胞，GMS染色未见异常。

诊断：坏疽性脓皮病。

鉴别诊断：

白血病皮肤浸润：病理未见白血病细胞浸润，血常规未见幼稚细胞。
白细胞破碎性血管炎：病理未见血管壁白细胞浸润和破坏。
淋巴瘤样丘疹病：典型表现为红褐色丘疹或结节，可自行消退，病理为非典型淋巴细胞浸润。

治疗：

停用来那度胺。
甲基强的松龙1mg/kg/d。
英夫利昔单抗5mg/kg。

经上述治疗后，皮损明显好转，随访未见复发。

寻根溯源：坏疽性脓皮病：免疫失调所致的“皮肤杀手”

坏疽性脓皮病（PG）是一种少见的以中性粒细胞为主的真皮炎症性疾病，典型起病为疼痛性红斑或炎性丘疹，迅速发展为边缘紫红的溃疡。大型队列研究显示，PG常伴发于其他系统性疾病如炎症性肠病（41%）、炎性关节病（21%）、血液肿瘤（11%）、实体瘤（7%）。发病率0.63/10万人年，好发于中老年人（中位年龄51.6岁），女性多于男性。

PG的临床表现与其他皮肤病相似，没有特异性诊断指标，诊断主要依据临床病史、组织病理、排除其他皮肤炎症性或溃疡性疾病。早期病理可见真皮内中性粒细胞浸润，晚期则出现表皮或真皮坏死、炎症细胞浸润、脓肿形成。IgM、C3、纤维蛋白沉积可见但不具特异性。PG分为4个亚型：溃疡型、大疱型、脓疱型、增生型。

PG的发病机制主要与免疫调节异常和遗传因素有关。研究显示PG皮损处促炎细胞因子如TNF-α、IL-1α/β、IL-8、IL-12、IL-15、IL-17、IL-23、IL-36表达增高，模式识别受体表达增多，导致炎症小体激活，固有和适应性免疫失调。一些PG家族性病例提示遗传因素在发病中的重要作用，相关基因变异包括PTSTPIP1/CD2BP1、MEFV、NLRP3、NLRP12、NOD2、LPIN2。

10%~20%的MDS患者可合并自身免疫表现，如中性粒细胞皮肤病、系统性红斑狼疮、白塞病、血管炎等，其中del（5q）占22.6%。del（5q）导致的RPS14单倍体不足可上调S100A9（一种损伤相关分子模式蛋白），在慢性炎症和固有免疫中发挥关键作用。多因素分析显示，中性粒细胞皮肤病是MDS预后不良的独立危险因素（HR=1.79），但一些研究认为MDS的总体预后更多取决于IPSS分级而非合并的自身免疫疾病。此外，PG可能与MDS常用药来那度胺相关，但具体发生率有待进一步研究。

PG的治疗取决于皮损范围和严重程度。局限性病变以局部糖皮质激素或他克莫司为一线治疗。广泛或进展迅速者，一线选择糖皮质激素（泼尼松0.5~1.5 mg/kg/d，4-6周减量）或环孢素A（对糖皮质激素不耐受者），并可联合英夫利昔单抗、硫唑嘌呤、吗替麦考酚酯预防减量期复发。难治性病例可选用静脉丙种球蛋白或烷化剂（环磷酰胺、氯法齐明）。其他有效药物包括美法仑、沙利度胺、卡那昔单抗、托珠单抗等。

小结：PG虽少见，后果不容小觑！MDS患者需警惕

坏疽性脓皮病（PG）是一种少见的中性粒细胞性皮肤病，可合并于血液肿瘤等系统性疾病。
PG的诊断需结合临床表现、组织病理、排除其他皮肤病。
PG与免疫调节紊乱和遗传因素相关，在MDS尤其del（5q）患者中更为常见，可能与RPS14基因单倍体不足导致的S100A9上调有关。
PG的治疗根据皮损严重程度，以糖皮质激素或免疫抑制剂为主，难治性病例可联合生物制剂或烷化剂。
对于合并PG的MDS患者，应警惕预后不良，但总体预后更多取决于IPSS分级，及时停用可疑诱发药物并积极处理PG，可取得较好疗效。

考一考你

一名56岁男性，因体检偶然发现白细胞增多就诊，诊断为慢性期CML，中危。荧光原位杂交和染色体分析检测到BCR::ABL1重排。由于初诊时白细胞计数升高不明显,未予以细胞毒药物治疗。此后患者的血细胞计数逐渐好转，BCR::ABL1/ABL1比率也持续下降。诊断6个月后，RTqPCR未检测到BCR::ABL1基因融合。

结合诊断前后CBC变化趋势，患者最可能的情况是？

A、疾病进展缓慢
B、检测结果不准
C、该亚型预后较好
D、获得自发缓解
E、诊断有误

上期“多发性骨髓瘤并发组织细胞型Sweet综合征一例”答案：D

参考文献

Jordan AI, Zhang L, Yun S. Nonhealing Cutaneous Ulcers in a Patient With Myelodysplastic Syndrome. JAMA Oncol. 2023;9(6):860–861. doi:10.1001/jamaoncol.2023.0193

责任编辑：Mathilda
排版编辑：Mathilda

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