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十邑论坛第235期｜走近ASCO GI研究进展：食管癌和胃食管结合部癌围术期免疫治疗的现状和未来方向

03月26日

来源：肿瘤资讯

由福建省抗癌协会癌痛专业委员会和福建省抗癌协会中西医整合肿瘤专委会青年委员会主办的【十邑论坛】开播啦！论坛于每周四推出，带您用中文听原汁原味的美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会（ASCO GI）研究。本期十邑论坛带来了来自印第安纳大学布伦西蒙癌症中心Ashiq Masood教授分享的食管癌和胃食管结合部癌辅助/新辅助免疫治疗研究进展，【肿瘤资讯】特邀福建省肿瘤医院苏丽玉教授进行相关研究解读。

苏丽玉解读

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苏丽玉

主治医师
福建省肿瘤医院腹部内科

目前新辅助治疗的病理完全缓解（pCR）率并不理想，复发率高。目前化疗方案的疗效似乎已经达到尽头，如三药FLOT方案疗效依旧有限，因此需要使用新型疗法。

既往10~15年中显示出遵循癌症基因组图谱的发展趋势，应用二代测序（NGS）技术、单细胞和空间转录学，使得对肿瘤生物学的理解达到了前所未有的程度。肿瘤是一个生态系统，由肿瘤细胞和肿瘤微环境组成，且原发肿瘤和转移性肿瘤可能有所不同。微环境由多种不同的细胞类型组成，T细胞、B细胞、髓系细胞和癌症相关成纤维细胞（CAF）存在很大异质性。

免疫辅助治疗——CheckMate 577研究

CheckMate 577研究在全球170个医学中心进行，在食管癌和胃食管结合部癌患者中评价了免疫检查点抑制剂（ICI）辅助治疗的疗效。研究将接受过新辅助放化疗并且仍有残留病变的R0切除术后Ⅱ~Ⅲ期食管癌和胃食管结合部癌患者2：1随机分组，分别接受纳武利尤单抗或安慰剂治疗。试验组干预最长持续时间为1年。主要终点为无病生存期（DFS）。中位随访时间为24.4个月，纳武利尤单抗组和安慰剂组的中位DFS分别为22.4个月 vs 11.0个月，达到主要研究终点（图1）。鳞癌和腺癌患者DFS存在差异（图2）。

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图1 CheckMate 577研究DFS

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图2 不同组织学类型DFS

70%的患者接受了紫杉醇联合卡铂化疗，43%的患者完成了1年纳武利尤单抗治疗。安慰剂组患者中7%最终接受了免疫治疗。治疗对生活质量没有影响，没有发生非预期毒性。

聚焦CheckMate 577和CROSS研究的比较。将CROSS历史队列和CheckMate 577安慰剂组接受放化疗的患者相比，会发现鳞癌和腺癌患者DFS完全相同。CheckMate 577和CROSS研究随机化处于不同的时间点。CROSS研究随机分配是在新辅助治疗之前，而CheckMate 577研究随机分配则是在术后4~16周进行，这可能是导致两个研究之间显著差异的原因。目前仍需要等待总生存（OS）数据。

CheckMate 577研究进行了全外显子组测序，批量RNA测序和微卫星不稳定（MSI）状态研究，并根据这些特征将患者分为炎性、增殖性和巨噬细胞、内皮和成纤维细胞特征亚组。结果发现热肿瘤（免疫活跃）患者具有更佳DFS，高度增殖肿瘤患者的DFS更好。而存在免疫抑制性微环境如M2型或成纤维细胞的患者，DFS劣于预期。部分患者在接受化放疗前后检测了PD-L1，发现PD-L1上调患者具有更好的DFS。这是未来研究可以探索的内容。

食管癌具有异质性，腺癌和鳞癌在基因组学上所有表达、mRNA拷贝数和microRNA分析显示二者完全不同。另一个问题是辅助治疗有效的情况下新辅助治疗的作用。临床前研究和其他癌种中进行的研究显示肿瘤完整、淋巴结中有T反应细胞时，会有强烈的免疫反应。另外也可能存在微转移性疾病，而手术可能导致辅助治疗延迟。

NEONIPIGA研究中，MSI肿瘤患者接受纳武利尤单抗联合伊匹木单抗治疗，pCR率约为60%。INFINITY研究使用Tremelimumab和度伐利尤单抗治疗，患者缓解率约为60%。同时研究显示高肿瘤突变负荷（TMB-H）患者对免疫治疗的反应比低TMB（TMB-L）患者更好，T分期较早的患者也具有较高的pCR率。

免疫新辅助治疗——KEYNOTE-585研究和MATTERHORN研究

KEYNOTE-585和MATTERHORN研究招募了食管胃交界处肿瘤和胃肿瘤患者，但二者之间有显著差异。KEYNOTE-585入组T3及以上的患者，根据Ⅱ、Ⅲ、ⅣA期进行分层。而MATTERHORN研究入组T2以上患者，根据颈部淋巴结是否阳性进行分层。KEYNOTE-585研究大多数患者中使用双药化疗，而MATTERHORN研究使用FLOT方案联合度伐利尤单抗。KEYNOTE-585研究的pCR率是12.9% vs 2%，达到统计学显著水平（图3）。MATTERHORN研究显示和安慰剂联合FLOT相比，度伐利尤单抗联合FLOT组的pCR率显著改善，达到中期分析目标，需要等待主要研究终点结果。

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图3 KEYNOTE-585研究pCR率

CPS评分高以及MSI-H患者免疫治疗反应较好。而在MATTERHORN中，德国组的pCR率达到30% vs 13%，可能是因为德国医生擅长腹腔镜手术，并在患者选择方面有所不同。免疫治疗对R0切除率无影响，但是超过10%的患者发生3~4级毒性，需要密切观察。

PANDA研究使用阿替利珠单抗联合化疗新辅助治疗。21例患者入组，大多数为肠型胃癌。结果显示80%的患者获得主要病理缓解（MPR），pCR率约为40%。研究发现如果患者术前循环肿瘤DNA（ctDNA）得到清除，则大多数获得病理学缓解（图4），这提示两者之间是相辅相成的。同样有趣的是，在阿替利珠单抗治疗之后，CD8阳性T细胞数量上升之前，患者反应均非常好，且有反应的患者多为热肿瘤。

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