Ⅱ期MAGNOLIA研究的初步分析结果表明，新一代BTK抑制剂泽布替尼为复发/难治性边缘区淋巴瘤（R/R MZL）患者提供了较高的总缓解率（ORR），并具有良好的安全性/耐受性。近期，Blood Advances杂志公布了MAGNOLIA研究的最终分析结果，证实了泽布替尼可为R/R MZL患者带来长期生存获益并同时具有良好的长期安全性和耐受性。本文特邀中山市人民医院黄贵年教授就本文中针对泽布替尼在R/R MZL患者中的长期疗效和安全性表现进行点评。
研究介绍
MAGNOLIA是一项开放标签、单臂、多中心、Ⅱ期研究，旨在评估泽布替尼治疗至少接受过一种抗CD20方案的R/R MZL患者的疗效和安全性。主要疗效终点是IRC评估的ORR。次要疗效终点包括研究者评估的ORR、缓解持续时间（DOR）、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。
研究结果
2019年2月至2020年1月期间，MAGNOLIA研究在9个国家（澳大利亚、中国、捷克共和国、法国、意大利、新西兰、韩国、英国和美国）的31个研究机构招募并入组了68例患者。本次最终分析的数据截止日期为2022年5月4日。研究完成时，34例（50.0%）患者仍在接受治疗。
患者的中位年龄为70岁（IQR，59.5~77.0岁），19例（27.9%）患者的年龄≥75岁。既往中位治疗次数为2，22例（32.4%）患者对末次治疗难治；大多数患者[n=61（89.7%）]接受了化学免疫治疗，而7例（10.3%）患者接受了利妥昔单抗作为唯一的既往治疗。研究中位随访时间为28.0（24.9~30.5）个月，中位治疗持续时间为24.2个月，中位治疗周期数为26.3个月。
疗效
IRC评估的ORR为68.2%，CR率为25.8%（n=17），PR率为42.4%（n=28），与初步分析结果一致。在所有MZL亚型中均观察到疗效，淋巴结MZL患者的ORR为76.0%，脾脏MZL患者为66.7%，黏膜相关淋巴组织结外MZL患者为64.0%（表1）。如表1所示，至ORR的中位时间为2.8个月。总人群的中位至CR时间为2.9个月，淋巴结 MZL患者为3.0个月，脾脏MZL患者为6.3个月，黏膜相关淋巴组织结外MZL患者为2.9个月。根据CT结果对IRC评估的ORR进行的敏感性分析显示，ORR为66.7%，CR率为24.2%。研究者评估的ORR略高于IRC（表2）。
表1. 基于MZL亚型，IRC评估的缓解情况（疗效分析集）
表2.缓解情况汇总（疗效分析集）
PFS和DOR的中位随访时间分别为27.4个月和23.4个月，数据均尚未成熟。24个月的PFS率和DOR率分别为70.9%和72.9%（图1A~B）。淋巴结MZL和黏膜相关淋巴组织结外MZL患者24个月PFS率高于脾脏MZL患者。在缓解患者中，78.0%的淋巴结MZL患者和74.6%的黏膜相关淋巴组织结外MZL患者在24个月后仍能维持缓解。脾脏MZL亚组的DOR尚未达到。与未达到CR的患者[20/49（40.8%）]相比，达到CR的患者[13/17（76.5%）]的24个月PFS率更高（64.7% vs. 87.4%）。估计24个月的OS率为85.9%（图1C）。黏膜相关淋巴组织结外MZL（91.7%）或脾脏MZL（91.7%）患者的24个月生存率最高，淋巴结MZL患者的生存率最低（80.0%）。
图1. Kaplan-Meier分析
图2列出了预设亚组的IRC评估ORR。在几个患者亚组中观察到了高于总体研究人群的缓解率，包括传统上对治疗反应不佳的患者亚组。具体而言，在以下亚组中观察到的缓解率更高：≥75岁（94.4%）、男性（83.3%）、末次抗淋巴瘤治疗后> 2年（79.3%）、疾病复发（72.1%）、至少1个靶病灶>5cm（79.2%）、淋巴结MZL亚型（76.0%）、IV期疾病（70.0%）、既往利妥昔单抗单药治疗（100.0%）和既往RCVP治疗（80.0%）。
图2. IRC评估的预设亚组（疗效分析集）的ORR
生物标志物亚组研究
17例接受泽布替尼治疗的患者在基线时进行了全基因组测序。与野生型患者（n=9）相比，NF-κB通路相关基因发生突变[MYD88或TNFAIP3突变(n=8）]的患者PFS更长：中位PFS未达到 vs. 11.1个月；P=0.008（HR 0.09）。2例治疗期间疾病进展的患者也发生获得性BTK和PLCy2突变。
健康相关生活质量
总体EORTC QLQ-C30和EQ-5D-5L评分显示，患者的健康状况/生活质量较基线有所改善，在治疗的第3个周期就已观察到，并在整个研究过程中基本保持不变（图3A~B）。最大改善发生在第18~24个周期（18~24个月），在此期间，第18和24个周期的EORTC QLQ-C30评分平均值（标准差）分别比基线高出10.7分和 9.3分，第18个周期的EQ-5D-5L视觉模拟评分平均值（标准差）比基线高出5.6分。
图3. 生活质量随时间的变化
安全性/耐受性
不考虑与治疗的关系，所有患者（n=68）都报告了至少1起任何级别的治疗后出现的AE。发生率≥10%的最常见AE为挫伤（23.5%）、腹泻（22.1%）和便秘（17.6%）。33例（48.5%）患者发生了≥3级AE，≥5%的患者发生了中性粒细胞减少/中性粒细胞计数减少（11.8%）和COVID-19肺炎（5.9%）。
特别关注的≥3级AE并不常见（表3）。据报告，2例患者（2.9%）出现新发3级高血压；各有1例患者（1.5%）分别出现房颤（3级）、房扑（2级）和室性期外收缩（2级）。2例患者（2.9%）出现≥3级贫血，8例（11.8%）患者出现中性粒细胞减少，3例（4.4%）患者出现血小板减少。至贫血、中性粒细胞减少症和血小板减少症（所有级别）发病的中位时间分别为102.5天、86.0天和84.0天。3例（4.4%）患者因中性粒细胞减少而中断用药，4例（5.9%）患者接受了生长因子支持治疗。血小板减少症患者无需输注血小板。没有患者因细胞减少症、心律失常或出血事件而停用泽布替尼。没有肿瘤溶解综合征或发热性中性粒细胞减少症的报告。
表3. 特别关注的AE（安全性分析集）
30例（44.1%）患者出现了SAE。25例（36.8%）患者因AE而中断治疗。治疗中断的中位持续时间为22.0天，导致治疗中断的最常见AE为COVID-19肺炎（5.9%）和中性粒细胞减少（4.4%）。
5例（7.4%）患者因AE（均为致命性）而终止治疗，包括2例（2.9%）COVID-19肺炎患者、1例有冠状动脉疾病史的患者发生心肌梗死、1例既往暴露于烷化剂的患者发生急性髓性白血病、1例诊断为复发性膀胱癌/前列腺癌的患者在根治性膀胱切除术后发生脓毒性脑病。
研究总结
MAGNOLIA研究的最终分析表明，对于R/R MZL患者，泽布替尼可提供持久的疾病控制，且安全性良好。与初步研究结果相比，在延长治疗时间和随访后，未出现额外的迟发毒性和新的安全性信号。
中山市人民医院
中山市医学会血液学分会常务委员
中山市医师协会血液科医师分会常委
广东省基层医药学会血液病学专业委员会常务委员
广东省预防医学会血液肿瘤防冶专业委员会委员
广东省抗癌协会血液肿瘤专业委员会第四届委员会青年委员
广东省医学会血液病学分会第九届委员会感染学组成员
黄贵年教授：MZL是一种惰性的非霍奇金淋巴瘤（NHL），约占成熟B细胞NHL的7%。目前，R/R MZL的传统治疗方案包括免疫疗法（例如，利妥昔单抗）、化学免疫疗法（例如，RCVP方案和R-CHOP方案）、苯达莫司汀+利妥昔单抗以及来那度胺+利妥昔单抗。近年来，随着MZL研究领域取得较大进展，揭示了BCR信号通路的重要性和BTK参与BCR的下游转导通路，从而促进了BTK抑制剂的开发和使用，进一步改变了惰性B细胞恶性肿瘤的治疗格局。
泽布替尼是一种不可逆的共价BTK抑制剂，旨在确保更高的BTK特异性，从而最大限度地减少表皮生长因子受体和TEC家族激酶的脱靶抑制以及相关毒性。基于Ⅱ期MAGNOLIA试验的初步分析数据，泽布替尼已被FDA加速批准用于治疗既往接受过至少一种抗CD20靶向治疗方案的R/R MZL患者。
本次公布了该试验的最终分析结果，中位随访时间为28.0个月，IRC评估的ORR为68.2%，24个月时的PFS率和OS率分别为70.9%和85.9%。此外，与未达到CR的患者相比，达到CR的患者的24个月PFS率更高（87.4% vs. 64.7%），表明达到CR的MZL患者，其缓解期和生存期可能更长。泽布替尼的安全性特征与初步分析结果一致，未观察到新的安全性信号。房颤/房扑（2.9%）和高血压（4.4%）不常见。中性粒细胞减少症（11.8%）是最常见的≥3级不良事件。
总体而言，随着随访时间的延长，泽布替尼在R/R MZL患者中显示了持久的疾病控制（2年DOR率为72.9%）。房颤/房扑和高血压并不常见，相较于前一代BTK抑制剂安全性有所改善。
对于R/R MZL患者，泽布替尼是一种疗效显著、耐受性良好的治疗方法，有望成为一种无化疗的治疗新选择。
Opat SS,et al. Safety and efficacy of zanubrutinib in relapsed/refractory marginal zone lymphoma: final analysis of the MAGNOLIA study.Blood Adv . 2023 Sep 8;bloodadvances.2023010668. doi: 10.1182/bloodadvances.2023010668.
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