肝细胞癌（hepatocellular carcinoma, HCC）侵袭性高，进展过程中容易发生肝内转移和肝外转移，其中肝外转移最常见的器官是肺脏，占比高达67.3%[1]。一旦出现肝外转移，往往意味着手术切除已是禁忌，此时姑息性系统性治疗是首选[1]。近年来，免疫检查点抑制剂联合抗血管生成靶向药物这一系统抗肿瘤方案在晚期HCC的治疗中显示出了较高的有效率，已成为不可切除或中晚期HCC的重要治疗方式[1,2]。此外，多项研究发现，系统治疗联合肝动脉灌注化疗（HAIC）等局部治疗可获得更高的抗肿瘤活性[1]。目前有多款免疫检查点抑制剂可选，其中，国产PD-1抑制剂替雷利珠单抗因疗效突出、安全可靠、可及性高等优势备受临床医生青睐，该药已于2024年1月正式获中国国家药品监督管理局批准，用于一线治疗不可切除或转移性HCC患者。本期由赣州市人民医院肝胆胰外科何勇医生为大家分享并解读一则病例，该病例为“替雷利珠单抗+仑伐替尼”长期维持联合3次HAIC一线治疗IIIb期HCC实现持久缩瘤，并达到影像学完全缓解（CR）的真实案例，目前患者无进展生存期（PFS）已达22个月。
专家介绍
赣州市人民医院
肝胆胰外科 副主任医师
硕士研究生，2011年毕业于大连医科大学临床7年制
发表Sci等学术论文多篇。国家肿瘤微创产业联盟-普通外科委员会委员
江西省研究型医院学会肝脏外科学分会青年委员会委员
江西省肿瘤消融治疗专业委员会委员。 擅长肝胆管结石、肝肿瘤等疾病的诊治及外科手术，尤其擅长肝脏肿瘤介入栓塞及消融的微创治疗
病例详情
01基本情况
患者女性，71岁。
主诉：右上腹疼痛2周余，发现肝脏占位3天。
现病史：患者约2周前无明显诱因出现右上腹疼痛，呈钝痛、间歇性发作，伴有腹胀，无恶心、呕吐，无发热、寒战，皮肤巩膜无黄染。当时未在意，未正规诊治。约3天前到外院就诊，行胸腹部CT检查示：肝内多发占位，较大者截面约16cm×11cm，考虑原发性肝细胞癌，伴门脉左支癌栓形成可能，以及中肝静脉、左肝静脉受侵犯可能；双肺多发结节，考虑为转移癌可能。为求进一步诊治，今特来我院，以“原发性肝癌伴肺转移”为诊断收入院。
既往史：既往有“糖尿病”病史，平时使用胰岛素控制血糖，具体不详。否认“肝炎”病史。
个人史及家族史：无烟酒等不良嗜好，无类似疾病及家族遗传性疾病史。
体格检查：体力状况（PS）评分1分，体型消瘦，巩膜无黄染，腹部饱满，未见肠型及蠕动波，未见腹壁静脉曲张，上腹压痛，无反跳痛，肝剑突下3cm触及，脾肋下未触及，murphy征阴性，肝区叩痛，移动性浊音阴性，肠鸣音正常。双下肢无水肿。
02辅助检查
入院（2022-05-16）实验室检查：
▪️血常规：WBC：5.33×109/L；Hb：122.0g/L；PLT：156.0×109/L。
▪️肝功能：AST：116.7U/L；GGT：195.7U/L；ALP：192.7U/L；TBIL：26.3umol/L；DBIL：9.20μmol/L；ALB：38.46g/L。
▪️凝血功能：FIB：4.57g/L；D-二聚体：8.14mg/L FEU。
▪️肿瘤指标：AFP：>54000.00ng/mL。
▪️乙肝标志物检查：乙肝阴性。
于2022-05-12在外院行胸腹部CT检查示：肝内多发占位，较大者截面约16cm×11cm，考虑原发性肝细胞癌，伴门脉左支癌栓形成可能，以及中肝静脉、左肝静脉受侵犯可能；双肺多发结节，考虑为转移癌可能。
入院时胸腹部CT检查影像
03临床诊断
原发性肝癌（BCLC C期、CLBC IIIb期、T4N0M1）
双肺多发转移瘤
04治疗经过
本例患者初诊已是肝癌晚期，不仅瘤体巨大（约16cm×11cm），而且存在肝内多发转移、多个血管侵犯以及肝外肺转移，经多学科会诊（MDT）讨论，认为患者CNLC分期为IIIb期，肿瘤负荷较高，属于为不可切除肝癌，拟采取综合性非手术治疗，方案拟定为：HAIC局部介入治疗联合“靶向药物+免疫治疗”系统抗肿瘤治疗。
1、第1个治疗周期：“HAIC+靶免联合”方案
于2022-05-19实施首次HAIC治疗，采用mFOLFOX方案。术中造影见左肝广泛肿瘤染色，血供丰富；右肝s8段可见肝内子灶肿瘤染色。
首次HAIC术中造影图像
首次HAIC操作顺利，但治疗后患者出现胃部不适，食欲不振、精神状况偏差，予以加强护胃、营养支持治疗后好转。
同期启动靶免联合治疗并长期维持，具体用药为：替雷利珠单抗 200mg ivgtt q3w+仑伐替尼 8mg po qd。
治疗期间患者出现口腔溃疡、牙龈肿痛，考虑为口服仑伐替尼所引起的不良反应，遂予以减量，改为“仑伐替尼 4mg po qd”，上述症状随之改善。
治疗1个周期后，于2022-06-15复查胸腹部CT示：肝内多发占位，病灶异常强化，提示肿瘤存活，范围较前缩小；门脉左支癌栓，较前缩小； 双肺多发结节，考虑为转移瘤可能，大小数量与前片一致。
治疗1个周期后胸腹部CT检查影像
同期（治疗1个周期后）行实验室检查示：
▪️血常规：Hb：88.0g/L；Hct：26.80%。
▪️肝功能：AST：48.8U/L；AST/ALT：3.11；DBIL：9.17μmol/L；TP：61.89g/L；ALB：29.69g/L。
▪️肿瘤指标：AFP：>54000.00ng/mL。
经治疗，患者肿瘤负荷较前减轻，进展得以遏制，说明该方案有效，可继续当前“HAIC+靶免联合”方案治疗。但考虑患者目前有胃部不适、食欲差、乏力、消瘦等表现，决定减少化疗药物的用量，并加强抑酸护胃治疗。
2、第2个治疗周期：“低剂量HAIC+靶免联合”方案
于2022-06-20实施第2次HAIC治疗，采用低剂量mFOLFOX方案。术中造影见肿瘤血供较前明显减少。
第2次HAIC术中造影图像
继续维持靶免联合治疗，具体用药为：替雷利珠单抗 200mg ivgtt q3w+仑伐替尼 4mg po qd。
治疗2个周期后，于2022-08-04复查胸腹部CT示：肝内多发占位范围较前进一步缩小，部分区域异常强化，提示肿瘤存活；门脉左支受累，与前相仿；双肺多发结节，考虑为转移瘤可能，部分病灶较前缩小。
治疗2个周期后胸腹部CT检查影像
同期（治疗2个周期后）行实验室检查示：
▪️血常规：Hb：101.0g/L；Hct：33.40%。
▪️肝功能：各指标均未见明显异常。
▪️肿瘤指标：AFP：4674.31ng/mL。
经治疗，患者食欲较前大幅改善，体重也有所增加。决定继续原方案治疗并动态观察。
3、第3次“HAIC+靶免联合”治疗及疗效评估
于2022-08-08实施第3次HAIC治疗，仍采用低剂量mFOLFOX方案。术中造影见：左肝肿瘤血供明显减少；右肝内未见肝内肿瘤染色。
第3次HAIC术中造影图像
治疗3个周期后，于2022-09-28复查胸腹部CT示：肝内多发占位范围较前明显缩小，部分区域异常强化，提示肿瘤存活；门脉左支受累，与前相仿；双肺多发结节，考虑为转移瘤可能，部分病灶较前缩小。
治疗3个周期后胸腹部CT检查影像
同时（治疗3周期后）行实验室检查示：
▪️血常规：Hb：111.0g/L；Hct：35.40%。
▪️肝功能：各指标均未见明显异常。
▪️肿瘤指标：AFP：94.65ng/mL。
经3个周期的HAIC联合“替雷利珠单抗+仑伐替尼”治疗，患者身体状况明显改善，目前PS评分0分，食欲良好，体重进一步增加。后续拟继续沿用该方案治疗，但患者拒绝再行HIAC治疗，遂决定维持靶免联合方案。
4、维持靶免联合治疗及疗效评估
继续维持靶免联合治疗方案，具体用药为：替雷利珠单抗 200mg ivgtt q3w+仑伐替尼 4mg po qd。
截至目前，患者已维持靶免治疗将近2年，期间多次复查影像学检查，见肺部转移病灶持续减小，肝内肿瘤也逐渐缩小，活性逐渐降低，门脉左支癌栓持续退缩，受累血管逐渐显示。
最近一次复查影像学检查（2024-03-16胸腹部CT）示：肝内多发占位，病灶内无明显强化；门脉左支癌栓较前缩小，肝中静脉显示，但根部仍有部分肿瘤包绕，均未见强化；双肺多发结节，大小同前相仿，未见强化。
2024-03-16胸腹部CT检查影像
依据mRECIST标准，目前患者影像学评价达到CR。
治疗期间患者AFP水平迅速下降，目前已持续维持在正常水平1年余。
治疗期间患者AFP水平变化趋势图
疗效评估：“替雷利珠单抗+仑伐替尼”联合3次HAIC一线治疗IIIb期HCC实现持久缩瘤，并达到了影像学CR，目前（截至2024-03-16）患者PFS已长达22个月。
不良反应：患者服用仑伐替尼时出现口腔溃疡、牙龈肿痛，应用化疗药物时出现胃肠道不良反应，予减少用药剂量、对症支持治疗后均改善，未出现其它任何明显的药物相关不良反应。
病例总结
由于起病隐匿，多达半数的HCC患者初诊时已处于晚期阶段，根据伴有肝脏大血管侵犯、肝外转移或两者皆有的不同疾病情况，晚期肝细胞癌患者的中位生存期仅分别为5.7、3.9或3.0个月，1年生存率仅为12.0%~38.3%[2]。对于伴有肝外转移的HCC，国内外多个权威指南均认为肝切除属于禁忌，并推荐此类患者行局部治疗、系统治疗及对症支持治疗[2]。对于局部治疗，有研究发现，对于瘤体巨大（长径＞7cm）、弥漫性和合并门静脉癌栓的HCC，HAIC的疗效或许要优于肝动脉化疗栓塞术（TACE）[1]。在系统治疗方案中，靶向药物与免疫检查点抑制剂具有协同抗肿瘤作用[3]，两者联合已成为晚期HCC治疗的主流方案[2]。基于此，对于本例合并肺部转移、门脉癌栓以及肝内多发转移的巨块型（约16cm×11cm）HCC患者，我们采取了“HAIC局部介入治疗+靶免联合系统抗肿瘤治疗”的综合性非手术治疗方案。
在诸多免疫检查点抑制剂中，我们选择了国产PD-1抗体药物替雷利珠单抗，这主要得益于近年来其在不可切除或中晚期HCC治疗中的突出表现：在RATIONALE-301研究中，替雷利珠单抗单药治疗组患者的中位总生存期（mOS）长达15.9个月，客观缓解率（ORR）为14.3%，其中CR率是索拉非尼组的10倍（2.9% VS 0.3%）；替雷利珠单抗组持续缓解时间（DoR）高达36.1个月，对比目前已发表免疫单药或联合治疗研究数据，实现最长持续缓解[4]。BGB-A317-211研究表明：替雷利珠单抗联合仑伐替尼一线治疗不可切除HCC患者的ORR达到38.7%，疾病控制率约90.3%，中位无进展生存期（mPFS）达9.6个月；且两药联合≥3级治疗相关不良事件（TRAEs）发生率仅为28.1%[5]。以上这些数据足见替雷利珠单抗单药及联合靶向药物治疗的强劲而持久的缩瘤抗癌能力和良好的安全性。此外，替雷利珠单抗作为国产PD-1免疫检查点抑制剂，在价格、可及性方面也具有较大优势，这也是我们为患者推荐替雷利珠单抗的另一个重要原因。
基于以上证据和相关指南、共识推荐，结合患者实际情况，我们给予实施了3个周期的“HAIC+替雷利珠单抗+仑伐替尼”治疗，随后维持“替雷利珠单抗+仑伐替尼”治疗至今，这一治疗策略达到了持久缩瘤的目的，取得了影像学CR的满意疗效，目前患者PFS已长达22个月。虽然在最初服用仑伐替尼时出现了口腔溃疡、牙龈肿痛，应用化疗药物时出现了胃肠道不良反应等副作用，但通过减少用药剂量、对症支持治疗等措施，患者症状均得以缓解。而且，除此之外，整个治疗期间未出现其它任何明显的药物相关不良反应，足见替雷利珠单抗在联合治疗中的良好安全性。期待以后见证该患者更远期的生存获益，同时也希望替雷利珠单抗能够助力我国更多CLBC IIIb期HCC患者遏制病情进展、实现深度缓解、实现长期生存。
[1]中国抗癌协会肝癌专业委员会转化治疗协作组, 樊嘉. 肝癌转化治疗中国专家共识（2021版）[J]. 中华消化外科杂志, 2021, 20(6):600-616.
[2]中华预防医学会肝胆胰疾病预防与控制专业委员会,中国抗癌协会肝癌专业委员会,北京医学会外科学分会肝脏学组,等.基于免疫联合靶向方案的晚期肝细胞癌转化治疗中国专家共识（2021版）[J].中华肝胆外科杂志, 2021, 27(4):241-251.
[3]中华人民共和国国家卫生健康委员会医政医管局. 原发性肝癌诊疗指南（2022年版）[J]. 中华肝脏病杂志, 2022, 30(4):367-388.
[4]Masatoshi Kudo, et al. Final analysis of RATIONALE-301: Randomized, phase III study of tislelizumab versus sorafenib as first-line treatment for unresectable hepatocellular carcinoma. 2022 ESMO.LBA36.
[5]Minshan Chen, et al. Efficacy and safety of tislelizumab (TIS) plus lenvatinib (LEN) as first-line treatment in patients (pts) with unresectable hepatocellular carcinoma (uHCC): a single-arm, multicenter, phase II trial. 2022 ESMO IO Abstract 165P.
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