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王华教授：炎症或可作为BTKi治疗WM的预后标志物

04月24日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

华氏巨球蛋白血症（WM）是一种罕见的惰性淋巴瘤，其以血清单克隆IgM为主要特征。在WM中最常见的突变为是MYD88的功能增益突变，约有90%的WM患者在确诊时存在这种突变。 MYD88的功能增益突变会导致NF-kB和JAK/STAT信号通路的持续激活。此外，还有30%~55%的患者存在6q染色体缺失（del6q）和CXCR4功能增益突变。WM的治疗主要基于化学免疫疗法（CIT）或BTK抑制剂（BTKi）。尽管WM存在多种特有的后评分，但并不影响临床实践中的治疗选择。基于炎症性疾病与WM之间存在关联，一项真实世界多中心研究评估了BTKi对于炎症性WM（iWM）预后的影响。【肿瘤资讯】特将该真实世界研究的重点内容整理如下，并邀请中山大学附属肿瘤医院王华教授针对该研究的结果进行点评，详情如下。

炎症与WM治疗的关联

近期，一些研究探索了WM治疗中炎症反应与患者预后之间的关联。其中一项研究发现，近三分之一的患者存在炎症综合征，虽然这种炎症综合征会在治疗期间减少，但与患者较短的至下一次治疗时间（TTNT）（1.6年vs4.8年）相关。在另一项研究中，炎症与频繁的del6q和治疗需求，在CIT治疗期间减少，以及较差的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）有关。

BTKi治疗对炎症性WM（iWM）的影响

研究目的

既往研究大多探索了CIT治疗和炎症的关联，但缺乏关于BTKi治疗和炎症的数据。本研究为一项多中心真实世界研究，旨在评估BTKi对iWM的影响。

研究方法

研究者分别通过限制性片段长度多态性和等位基因特异性聚合酶链反应或靶向下一代测序来评估MYD88 L265P和CXCR4 S338X突变。研究定义的iWM是2次CRP测量≥20 mg/L，且无其他炎症综合征的诱因（如感染、炎症并发症）。而在研究前未测量CRP的患者将被排除。

研究结果

在汇总研究队列的648例WM患者中，474例（73%）患者接受了CIT治疗，其中398例（84%）患者在治疗前进行了多次CRP测量。根据3个水平的TTNT和最大选择秩统计，研究者证实了iWM患者CIT治疗后的预后较差。与非iWM相比，iWM与更多的del6q和更少的CXCR4突变相关。在2015年~2022年接受BTKi治疗的78例WM患者中，42例（54%）患者为iWM。在这些iWM患者中，BTKi治疗前的中位CRP为37 mg/L，WM确诊时的中位年龄为65岁，BTKi治疗后的中位随访时间为3.3年。研究中90%的患者伴MYD88突变。伴CXCR4突变的 iWM 患者比例低于非iWM患者（17% vs. 50% ）。而Del6q在 iWM中出现的频率是非iWM的2倍，但无显著的统计学意义（58% vs. 33% ；P = 0.19）。iWM患者和非iWM患者之间在确诊、一线治疗选择或BTKi治疗开始时的特征无显著差异。

BTKi治疗的疗效

研究中发现，在BTKi治疗下，iWM患者的总缓解率（ORR = 部分缓解/非常好的部分缓解/完全缓解 [CR]）高于非iWM患者（82%vs52%），这一结果表明iWM患者在使用BTKi治疗时可能有更好的血液学反应。此外，在炎症综合征动力学方面，所有接受BTKi治疗后达到≥最小缓解（MR）的iWM患者的CRP最低值均<20mg/L。43%的患者CRP水平恢复正常，91%的患者CRP水平降低≥50%。在存在B症状的患者中，82%的患者在BTKi治疗期间症状消退。

图片7.png 图1.与非 iWM 相比，iWM)对 BTKi治疗的反应更高

在BTKi治疗后，iWM患者的PFS更长（图2A，中位数：4年vs2.4年，p=0.0025）。另外，非iWM患者停止BTKi治疗的主要原因是疾病进展（51%），而iWM患者停止治疗的主要原因是BTKi治疗的毒性反应（47%）。非iWM患者的累积进展发生率更高（4年：43% vs 21%，图2B），但两组因BTKi治疗的毒性反应而停药的患者比例无显著差异（4年：37% vs 34%）。

除上述结果外，研究还发现，iWM患者的TTNT优于非iWM（中位数：4年vs 2.6年，p=0.008，图2C），但两组间未观察到明显的OS差异（4年：75% vs 66%，p=0.15）。

图片8.png 图2.在BTKi治疗期间，患者的PFS，累积进展发生率，TTNT

基于研究者的调查结果，这是第一项评估WM炎症和对BTKi治疗反应的研究。本研究证实了20mg/L的CRP临界值具有预后相关性。此外，研究还发现，与非 iWM 患者相比，接受BTKi治疗的iWM患者的血液学反应和TTNT更优。此外，在接受BTKi治疗的iWM患者发生血液学反应期间，其炎症综合征也有所减少。而患者的血液学反应和生存率获得改善可能基于以下几种原因。首先，BTKi可通过减少促炎细胞因子来减少 SARS-COV-2、慢性移植物抗宿主病和 Schnitzler综合征的炎症。其次，BTKi治疗带来的炎症减少可能与其对肿瘤细胞和/或微环境的作用有关。此外，del6q可能导致BTK激活，而BTKi治疗可对其进行纠正。另外，CXCR4突变在iWM中的发生率低于非iWM，这可能是BTKi治疗预后不同的原因之一。

本研究的存在一些局限性，其中包括基因分析的样本量较小，这限制了对CXCR4突变、del6q和炎症之间相互作用的评估。由于只对CXCR4突变进行了部分评估而未进行任何克隆度分析，因此有必要进行更多研究，以独立评估CXCR4突变和炎症对预后的作用。此外，本研究的回顾性设计也是一个限制，未来需要在前瞻性的大型多中心队列中证实本研究结果，并根据本研究的结果重新分析BTKi治疗对WM患者治疗策略的影响。

研究结论

总体而言，炎症似乎对接受BTKi治疗WM患者的临床结果有积极影响。因此，这项研究支持在 iWM患者中使用BTKi进行治疗。另一方面，炎症可能是预测WM患者中BTKi疗效的一种新型生物标志物，未来可在前瞻性队列和临床试验中进行验证。

大咖点评

王华

副主任医师、副教授、硕士导师、临床肿瘤学博士

中山大学附属肿瘤医院血液肿瘤科
中国抗癌协会肿瘤与微生态专业委员会青委副主委
中国抗癌协会康复会血液分会委员
广东省预防医学会血液肿瘤专委会常委
广州抗癌协会肿瘤复发与转移专业委员会常委
广东省抗癌协会化疗专业委员会委员
广东省抗癌协会靶向与个体化治疗专业委员会委员
广东省抗癌协会肿瘤姑息与康复治疗青委会常委
广东省医学会血液病分会青年委员
以第一或通讯作者发表SCI论文30余篇，主持国家自然基金、
广东省自然基金等6项科研项目。专业方向：淋巴造血系统肿瘤的综合诊治
，对多发性骨髓瘤和侵袭性淋巴瘤有较丰富经验

王华教授：该项多中心的真世界研究为WM的治疗提供了宝贵的临床数据，特别是在评估炎症作为WM治疗的预后因素的作用时。通过结合多个中心的数据，研究者们能够获得一个相对较大的样本量，这有助于提高研究结果的普遍性。此外，该研究采用了严格的标准来定义iWM，这有助于确保研究结果的一致性和可比性。

该研究结果显示，接受BTKi治疗iWM患者的ORR显著高于非iWM患者，这表明炎症可能是一个重要的生物标志物，可用于预测患者接受BTKi治疗后的反应。这一发现对于临床实践具有重要意义，因为它有望帮助医生更好地选择治疗方案，并为患者提供个性化的治疗建议。此外，该研究结果也表明，对于iWM患者而言，BTKi治疗的耐受性和安全性良好。这一发现支持BTKi作为WM治疗选择，特别是在考虑到其对改善血液学反应和炎症症状的潜在益处时。

尽管该研究提供了有价值的见解，但也存在一些局限性。首先，由于其回顾性设计，可能存在选择偏倚和其他未控制的混杂因素，这可能会影响结果的解释。其次，虽然样本量相对较大，但对于某些亚组分析（如基因突变的相互作用）仍然有限，这限制了对这些因素影响的深入理解。此外，研究未能进行多变量分析，这可能限制了对预后因素之间相互作用的理解。

总体而言，这项研究为WM的治疗提供了重要的新见解，并强调了炎症在预测BTKi治疗效果中的潜在作用。未来的研究应当采用前瞻性设计，以进一步验证这些发现，并探索炎症在WM发病机制中的作用。此外，未来的研究还应当考虑更广泛的生物标志物和治疗反应的评估，以及更长期的随访数据，以更好地理解BTKi治疗的长期效果和安全性。通过这些努力，我们可以期待为WM患者提供更有效、更个性化的治疗选择。

参考文献

Inflammation is predictive of outcome in Waldenström macroglobulinemia treated by Bruton tyrosine kinase inhibitors: a multicentric real-life study，doi: 10.3324/haematol.2023.283141

责任编辑：Amiee
排版编辑：guangli

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评论

04月24日

孙恒鑫

聊城市茌平区人民医院 | 放射治疗科

炎症似乎对接收BTKi治疗WM患者的临床结果有积极影响

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