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陈文婷教授：突破桎梏，BTK抑制剂助力Richter综合征临床疗效改善

04月11日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

Richter综合征(RS)是一种少见的血液肿瘤疾病，通常指慢性淋巴细胞白血病（CLL）或小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）转变为高度侵袭性的弥漫大B细胞淋巴瘤（RT-DLBCL）的过程，临床常见特征为化疗耐药性和较短的生存期。近年来，由于该疾病的侵袭性动力学、缺乏关键的注册试验以及相对罕见性，关于RS的药物开发进展缓慢。布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（BTKi）已被证明在治疗B细胞恶性肿瘤（如CLL）方面疗效显著。近期，Blood Reviews杂志在线发布了一篇临床综述，总结汇总了RS患者的临床治疗现状，并展望未来的治疗前景。本文特邀海南省人民医院陈文婷教授针对该文章中BTKi在RS中的临床应用数据进行点评，详情如下。

靶向治疗时代，BTKi助力RS预后改善

RS的发生机制尚不完全清楚，但其转变为DLBCL的过程往往伴随着疾病的快速进展和预后恶化。传统治疗方法包括化疗、免疫治疗和造血干细胞移植，然而对于Richter综合征的治疗仍然面临挑战，特别是在复发和难治性（R/R）病例中。

如今CLL的治疗已进入小分子靶向药物治疗的时代，BTKi的出现极大程度改善了CLL患者的预后，2022年EHA相关研究显示该类药物使RS转化率从原来的17%降至2%。对放疗患者来说，主要的未满足需求在于标准化疗方案治疗后的不良生存结果，这主要归因于R/R疾病。至少部分原因可能来自于该疾病基因组的复杂性导致的化疗耐药性和克隆快速进化。此外，该病的罕见性和临床侵袭性极大地限制了对新疗法的前瞻性研究开展，也缺乏随机对照试验支持。

针对RT-DLBCL新型疗法开展的前瞻性试验结果概述见表1。大多数研究的纳入病例数量较少，这再次凸显出对这一罕见疾病开展临床试验的困难。多中心合作的研究如BRUIN试验(56个国际中心参与)在病例招募上较为理想。因此，在未来，临床仍需设计科学、灵活、协作性强的研究方案来应对这些挑战。通过国际多中心合作，加快新疗法的临床研究进程，为这类高危患者带来更多治疗选择。

表1 关于 RT-DLBCL 新疗法的前瞻性数据图片1.png

虽然BTK抑制剂在放疗中的活性已得到证实，但其疗效受到缓解持久性不足的限制。一项小规模回顾性病例系列研究报告了首次使用共价BTKi伊布替尼在放疗中的活性和耐受性，4例患者中3例获益，但中位缓解持续时间仅为6.1个月。ACE-001临床研究前期研究结果显示，在25例放疗患者中使用BTKi治疗后客观缓解率（ORR）约40%，但中位无进展生存期（PFS）较短(3.2个月)。最近，一项1/2期研究报告了13例放疗患者(纳入初治和R/R患者)接受第二代BTKi泽布替尼治疗后的结果，ORR为62%，中位PFS和总生存期（OS）分别达到17.3个月和29.3个月，结果令人鼓舞。

另外，关于非共价BTKi分子(如pirtobrutinib和nemtabrutinib)的新数据也有报道。BRUIN研究中，57例放疗患者接受pirtobrutinib治疗，ORR为52%，中位PFS和OS分别为3.7个月和13.1个月。在BELLWAVE研究中，nemtabrutinib单药治疗少部分放疗患者时ORR达到50%，但缓解持久性数据尚待报告。

大咖点评

陈文婷

副主任医师

海南省人民医院血液内科
海南省医学会血液学专业委员会委员
海南省抗癌协会淋巴瘤专业委员会委员
海南省医师协会血液科医师分会委员
两广海南慢淋工作组成员
海南中青年骨髓瘤工作组成员

陈文婷教授：RS作为一种在CLL/SLL基础上发展的侵袭性淋巴瘤。目前大部分转化患者预后极差，特别是与CLL/SLL存在克隆相关的转化患者对传统化学免疫治疗疗效不理想。因此，临床上在制定RT-DLBCL患者治疗策略前，判断是否CLL克隆相关尤为关键。非克隆相关的转化患者可按初发的DLBCL的治疗方案进行，通常会获得较好的疗效。然而对于CLL克隆相关的患者而言，需要应用完全不同的治疗理念。这部分患者若应用常规的免疫化疗或进展前应用过的小分子药物，通常无效并且体能状态进一步消耗。应尽早尝试联合应用新型小分子靶向药物以及细胞免疫靶向治疗，有助于提高疗效；同时也为年龄适合有供者条件的患者在后续进行异体干细胞移植的治疗创造可能，从而最终改善RT-DLBCL患者的长期预后和生存。

在药物治疗方面，对于RS患者，BTKi显示出一定的临床活性。尽管早期研究数据表明其缓解持久性不足，但新一代BTKi分子在此方面已有显著进步。

例如，第二代BTKi泽布替尼单药治疗R/R RS患者后，ORR高达62%，PFS和OS均明显优于既往报道。非共价BTKi如pirtobrutinib在多中心III期临床试验中的初步efficacy数据也令人鼓舞。

但需要关注的是，由于RS的罕见性，单中心研究难以收集足够病例进行深入研究。多中心合作将有利于加快新药临床研究进程。在提高缓解质量和持久性的同时，未来应优化治疗方案，探索BTKi与其他药物的联合应用模式，为更多RS患者提供有效而安全的个性化治疗选择。

参考文献

[1] BARRETT A, APPLEBY N, DREAU H, et al. Richter's transformation: Transforming the clinical landscape [J]. Blood Reviews, 2023: 101163.

责任编辑：Amiee
排版编辑：guangli

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