TROP2 ADC Dato-DXd作为肺癌治疗领域新型创新药物的引领者，多次在国际学术大会上公布亮眼结果。截止目前，Dato-DXd是对比多西他赛治疗经治非小细胞肺癌（NSCLC）首个且唯一III期临床研究取得无进展生存期（PFS）阳性结果的ADC药物。2024年欧洲肺癌大会（ELCC）于中欧时间3月20日-23日在捷克布拉格举行。本次会议上，III期TROPION-Lung 01研究再次公布非鳞状NSCLC亚组分析结果。【肿瘤资讯】特邀王启鸣教授解读最新研究成果及临床意义。
医学博士，博士生导师，博士后合作导师
河南省肿瘤医院呼吸内科主任
河南省医学科学院肿瘤研究所常务副所长
美国安德森癌症中心博士后
美国埃默里大学客座教授
美国AACR会员、国际肺癌研究会(IASLC) 会员
国家卫生健康突出贡献中青年专家，国务院特殊津贴专家
国家重点研发计划（科技部、卫健委）评审专家
全国第四届“白求恩式好医生”，“白求恩式好医生”奖章获得者
中原名医，河南省政府特殊津贴专家、河南省优秀省管专家
河南省肺癌诊疗中心主任、河南省肿瘤诊疗质量控制中心肺癌专家委员会主委
河南省医学会肿瘤医学分会候任主任委员
Cancer、 Annals of Oncology等36个SCI期刊审稿人
《中华医学杂志》、《中华肿瘤杂志》、《Chinese Medical Journal Pulmonary and Critical Care Medicine》编委
目前唯一晚期肺癌对比多西他赛取得积极结果ADC，Dato-DXd全方位布局肺癌临床研究
2023 ESMO大会上，大型III期TROPION-Lung 01研究显示[1]，Dato-DXd对比多西他赛明显改善经治晚期NSCLC患者的PFS（HR=0.75，P＜0.004），Dato-DXd因此成为该领域截止目前首个且唯一取得III期临床试验主要终点阳性结果的TROP2 ADC。除Dato-DXd研究之外，其他TROP2 ADC也正在开展相关临床试验，但令人遗憾的是，前不久III期EVOKE-01研究宣布未达到主要终点，戈沙妥珠单抗对比多西他赛用于经治NSCLC患者未显示出有统计学意义的总生存期（OS）获益。
作为TROP2 ADC药物的引领者，Dato-DXd在NSCLC领域布局最为全面，涉及到联合治疗策略在后线治疗、一线治疗领域更加深入的临床研究布局，以期进一步提高疗效，改善患者获益。例如Ib期TROPION-Lung02研究旨在探索4.0mg/kg 和 6.0mg/kg两种剂量Dato-DXd＋帕博利珠单抗±4周期化疗在经治或初治晚期NSCLC患者的疗效和安全性。2023 ASCO大会上公布的结果显示出双药、三药联合具有更优的疗效，而在一线治疗中的疗效优势更为突出。Ib期TROPION-Lung04研究正在14个研究队列中探索Dato-DXd＋不同免疫疗法（度伐利尤单抗、AZD2936、MEDI5752或AZD7789）±卡铂的疗效和安全性。2023 WCLC大会上公布的队列2和4结果已显示出Dato-DXd联合度伐利尤单抗显示较优的结果。另外，Dato-DXd联合免疫疗法在不同人群中的疗效正在进行III期临床研究的验证，AVANZAR是一项开放标签、多中心、随机对照III期临床研究，旨在探索Dato-DXd＋度伐利尤单抗＋化疗头对头对比帕博利珠单抗＋化疗的疗效和安全性。III期TROPION-Lung07、TROPION-Lung08研究将分别评估Dato-DXd＋帕博利珠单抗±化疗（对比帕博利珠单抗＋化疗）、Dato-DXd＋帕博利珠单抗（对比帕博利珠单抗）在PD-L1 TPS＜50%、PD-L1 TPS≥50%患者中的疗效。期待未来的研究结果为更优疗效提供更多证据。
TROPION-Lung 01非鳞状NSCLC亚组分析结果再次亮相ELCC
研究设计
TROPION-Lung01研究是一项全球性、多中心、开放标签III期随机对照研究，旨在评估Dato-DXd对比多西他赛用于既往至少接受过一次治疗、伴或不伴可靶向基因组改变（AGA）IIIB-IV期NSCLC患者的疗效和安全性。关键入组标准包括：不伴AGA患者为经确认的EGFR和ALK阴性且无已知ROS1、NTRK、BRAF、METex14跳跃突变、RET变异，既往接受过包括含铂化疗和PD-L1/PD-1单抗（联合或序贯）在内的1-2线治疗；AGA患者为经确认携带≥1种可靶向基因组改变，包括EGFR、ALK、NTRK、BRAF、ROS1、METex14跳跃突变和RET变异，既往接受过1-2种已获批靶向疗法及含铂化疗。入组患者按1:1比例随机分配接受6mg/kg Dato-DXd或多西他赛（75mg/m2）治疗（Q3W），组织学类型是分层因素之一。双重独立主要终点为BICR评估的PFS和OS，事后分析包括非鳞状NSCLC亚组患者的安全性结果[2]。
基线特征
患者基线特征显示，试验组和对照组基线特征均衡可比，两组中分别有43.5%和42.6%的患者既往接受过≥2线全身治疗；非鳞状NSCLC（nsq-NSCLC）患者占比分别为78%和77%；两组患者均有17%携带AGA患者。
Dato-DXd为非鳞状NSCLC带来显著临床获益
疗效分析结果显示，分别有299例、305例患者被随机分配至Dato-DXd组和多西他赛组，两组均纳入234例非鳞状NSCLC患者。截至2023年3月29日，Dato-DXd组和多西他赛组的中位随访时间分别为12.9个月和12.7个月，在非鳞状NSCLC亚组中，Dato-DXd组和多西他赛组的中位PFS分别为5.5个月 vs 3.6个月，两组的6个月PFS率分别为47% vs 28%，Dato-DXd使患者的中位PFS延长约2个月，降低疾病进展或死亡风险达37%（HR=0.63）。
Dato-DXd组和多西他赛组的ORR分别为31%和13%，两组的疾病控制率（DCR）分别为80%和61%。相比多西他赛，Dato-DXd提升有效率近2.5倍，同时Dato-DXd可使2%的患者达到完全缓解（CR），而多西他赛组没有患者达到CR。明显提升有效率的同时，Dato-DXd也显著延长疗效持续时间，Dato-DXd组和多西他赛组的中位缓解持续时间（DoR）分别为7.7个月和5.6个月。
另一主要终点OS结果目前仍不成熟，此次分析时Dato-DXd组和多西他赛组的中位OS分别为13.4个月和11.4个月，死亡风险降低达21%（HR=0.79），显示出良好的OS获益趋势。
安全性分析
安全性分析结果与既往结果基本一致，与多西他赛相比，Dato-DXd显示出更优的安全性和耐受性。非鳞状NSCLC亚组中，Dato-DXd组和多西他赛组任意级别治疗相关不良事件（TRAE）发生率均为88%，Dato-DXd组3级及以上TRAE发生率较低，22%（vs 多西他赛组41%），即3级及以上TRAE发生率减少近一倍。Dato-DXd组中TRAE分别导致21%和9%的患者剂量减少、剂量中断，而多西他赛组发生率更高，分别为30%和12%。
Dato-DXd单药有望成为经治晚期NSCLC患者的新型治疗选择
王启鸣教授：免疫单药及免疫治疗为基础的联合方案是目前无驱动基因突变非鳞状NSCLC患者的一线治疗选择，多西他赛和免疫单药是此类患者一线治疗进展后的治疗选择，但疗效较为有限，仍需要更优、更安全的新型疗法。研究显示，化疗、免疫单药的有效率约为12%-19%，中位PFS约为3-4个月。免疫相关联合策略是此类患者近年来的热点探索方向但始终未能取得较大突破，例如2023 ELCC大会上公布的CONTACT-01研究（阿替利珠单抗＋卡博替尼对比多西他赛）未达到OS主要终点，试验组和对照组的中位OS分别为10.7 vs 10.5个月（HR=0.88）[3]。2023 ESMO大会上公布的SAPPHIRE研究（Sitravatinib＋纳武利尤单抗对比多西他赛）未能达到OS终点，试验组和对照组的中位OS分别为12.2 vs 10.6个月（HR=0.86，P=0.144），中位PFS分别为4.4 vs 5.4个月[4]。而在非鳞状NSCLC患者中，约有60%的患者为驱动基因阳性，靶向疗法是伴AGA晚期非鳞状NSCLC患者的一线标准治疗方案。同样的，和免疫治疗进展后治疗选择有限的情况类似，靶向治疗及含铂双药治疗失败后，化疗单药是经典的治疗选择。ORIENT-31研究显示，信迪利单抗＋抗血管生成药物＋含铂双药化疗四药联合对比化疗的中位PFS得到明显改善（HR=0.723，P＜0.0001），中位OS未取得明显获益，除此之外大部分关于免疫联合化疗的前瞻性临床研究探索以失败告终。例如早期开展的关于免疫联合化疗方案的CheckMate 722和KEYNOTE-789研究均显示，免疫联合含铂双药对比化疗不能显著改善PFS。
总体可见，免疫治疗、靶向治疗和化疗是目前晚期NSCLC尤其是一线治疗领域的三大支柱方案，用于不同患者的一线治疗时很大程度上改善了晚期患者的生存获益。但在初始免疫治疗、靶向治疗及化疗进展后，对于不论是否伴有AGA的经治患者，目前临床指南推荐以及临床实践中的治疗选择均非常有限，亟需更优、更安全的治疗选择。
近年来，ADC药物的快速研发为实体瘤的治疗带来了新生力量，ADC在其他瘤种中的研究结果以及其在肺癌领域的初步结果为后续的大型III期临床研究的开展提供了动力和有力依据。令人欣喜的是，TROP2 ADC Dato-DXd在肺癌领域的首个大型III期TROPION-Lung01研究取得了PFS积极结果，该研究入组人群中约有一半的患者既往接受过≥2线全身治疗，这部分患者临床实践中基本无更有效治疗方案可用。TROPION-Lung01研究结果提示，Dato-DXd在经治NSCLC患者中展现出良好的疗效和更优的安全性，在非鳞癌患者具有更卓越的疗效，可有力填补临床未满足之需。Dato-DXd有望成为免疫治疗、靶向治疗及化疗治疗进展后晚期NSCLC患者的新选择，未来临床应用前景广阔。同时更期待，Dato-DXd系列研究的结果以及其在其他肺癌治疗领域的临床研究结果。
[1]Datopotamab deruxtecan (Dato-DXd) vs docetaxel in previously treated advanced/metastatic (adv/met) non-small cell lung cancer (NSCLC): Results of the randomized phase III study TROPION-Lung01.2023ESMO. Abstract LBA12.
[2]Nicolas Girard, et al. Datopotamab Deruxtecan (Dato-DXd) in Patients with Previously Treated Advanced Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC) - Nonsquamous (NSQ) Histology in the Phase 3 TROPION-Lung01 Trial. 2024 ELCC abstract 59P.
[3]Neal J, et al. CONTACT-01: Efficacy and safety from a Ph 3 study of atezolizumab (atezo) + cabozantinib (cabo) vs docetaxel (doc) monotherapy in patients (pts) with metastatic NSCLC (mNSCLC) previously treated with checkpoint inhibitors and chemotherapy. 2023 ELCC, Abstract 6O.
[4]Borghaei H, et al. SAPPHIRE: Phase 3 study of sitravatinib plus nivolumab versus docetaxel in patients with previously treated advanced non-squamous non-small cell lung cancer (NSCLC). ESMO Congress 2023, LBA63.
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