随着自体造血干细胞移植（ASCT）和新药在一线治疗中的应用，多发性骨髓瘤的治疗得以不断改进和完善，总生存期也得到明显延长【1-2】。然而对于高危患者，其预后相较于标危患者，依然有待提高。目前探索方向包括在传统药联合方案基础上进行蛋白酶体抑制剂的升级、联合新药（如CD38单抗）等，以探索能否克服高危因素的不良预后影响，并进一步达到延长患者生存的目的。
本期【髓文共话】特邀苏州大学附属第一医院傅琤琤教授对D-KRd串联移植方案治疗适合移植的高危新诊断多发性骨髓瘤（HR-NDMM）（IFM 2018-04）的最新结果进行解读。
研究背景
高危细胞遗传学异常与NDMM患者的不良预后相关，尽管结合了蛋白酶体抑制剂、免疫调节药物和抗CD38单克隆抗体，但高危骨髓瘤患者的生存改善尚不确定。三药（硼替佐米、来那度胺和地塞米松，VRd）诱导后序贯移植+来那度胺维持是适合移植（TE）NDMM的标准治疗。最近，卡非佐米、来那度胺和地塞米松（KRd）三联疗法序贯移植在TE NDMM患者中显示出较高的疗效和良好的安全性。在VTd、VRd或KRd中引入达雷妥尤单抗（D）也使TE NDMM患者获得高缓解率和MRD阴性率。此外与单次移植相比，串联移植也使得TE NDMM患者的无进展生存期和总生存期改善。基于此，IFM（Intergroupe Francophone du Myelome）于2018-04年设计了此项2期研究，评估D-KRd诱导和巩固联合串联移植治疗HR TE NDMM的可行性和有效性。
研究方法
研究类型
2019.7-2021.3在11个IFM中心进行开展的多中心、单臂、开放Ⅱ期研究。
入组人群
≤65岁，既往未治疗的有症状的NDMM，血清（≥0.5 g/dL）或尿液（＞0.2 g/24小时）中有可测量的异常蛋白。
主要纳入标准
符合移植条件，ECOG（东部肿瘤合作组织）评分≤2，充分的肾脏功能，通过荧光原位杂交（FISH）分析确定的del（17p）、t（4；14）或t（14；16）中存在至少一种高危细胞遗传学异常（异常的阳性阈值为30%）。
主要排除标准
HIV、HBV、HCV阳性、其他恶性肿瘤史（基底细胞癌和宫颈原位癌除外）、≥2级周围神经病变。
治疗方案
1）诱导：D-KRd 6个疗程（28天/疗程）；达雷妥尤单抗（第1-2疗程，16 mg/kg，d1，d8，d15，d22；第3-6疗程，d1，15，静脉注射），卡非佐米（20/36 mg/m2，d1-2、d8-9、d15-16，静脉注射），来那度胺（25 mg，d1-21，口服），地塞米松（20 mg，d1-2、d8-9、d15-16、d22-23，口服）。
2）第6疗程后，所有患者接受高剂量环磷酰胺（3g/m2）加粒细胞集落刺激因子（GCSF）治疗后采集干细胞。目标产量为5 × 106 CD34+细胞/kg。
3）第一次自体造血干细胞移植（美法兰200 mg/m2预处理）。
4）巩固治疗：未疾病进展的患者继续进行4个疗程D-KRD巩固治疗（28天/疗程）。
达雷妥尤单抗（16 mg/kg，d1和d15，静脉注射），卡非佐米（56 mg/m2，d1、d8、d15，静脉注射），来那度胺（第7疗程，15 mg，d1-21；第8至10疗程，25 mg，d1-21，口服），地塞米松（40 mg，d1、d8、d15、d22，口服）。
5）第二次移植（马法兰200 mg/m2）。
6）维持治疗：2年，来那度胺（10 mg，d1-21，28天/疗程），达雷妥尤单抗（16 mg/kg，每8周1次）。
主要终点
完成二次移植的患者比例。
次要终点
研究每个阶段的缓解率（ORR，PR，VGPR，CR和sCR）和微小残留疾病（MRD），干细胞采集质量，无进展生存期（PFS），总生存期（OS）和安全性。
研究结果
基线及入组情况
2019.7-2021.3 共入组50例症状性TE NDMM，中位年龄57岁（范围38-65）。38例（76%）患者和12例（24%）患者为RISS（修订后的国际评分系统）2期和3期。4例（9.3%）患有髓外疾病，3例（6%）患者表现为原发性浆细胞白血病（PCL，循环浆细胞＞5%）。Del（17p）、t（4；14）、t（14；16）分别为20例（40%）、26例（52%）、10例（20%）。gain 1q 和del（1p32）分别为25例（50%）和6例（12%）。30例（60%）患者存在≥2个HR异常。
46例（92%）患者完成了诱导，42例（84%）患者进行了ASCT #1（4例患者干细胞收集失败）。40例（80%）完成巩固（1例患者撤回同意，1例患者因AE停止），36例（72%）完成第二次移植（4例患者因干细胞采集失败），达到主要终点，即至少70%的患者完成了第二次移植。
14例患者在维持前停止治疗，原因是干细胞采集不足（n=8）、疾病进展（n=5）或AE（n=1）。36例患者进入维持期。24例患者仍在进行维持治疗，6例患者现已完成维持治疗。流程图如图1所示。
图1
干细胞采集：
27例患者在诱导第6周期后采集了干细胞，中位CD34+细胞产量为6.1×106 /kg（0-16），其中有6例，干细胞采集不足以进行串联移植。因此，研究方案被修改为在诱导3周期后采集干细胞。21例患者在第3周期后进行了干细胞采集，中位CD34+细胞产量为8.3 × 106/kg（4.1-26），其中2例患者干细胞采集不足以进行串联移植。
MRD评估（NGS）
缓解率见图2A。按照方案人群（PP数据集），诱导结束后（n=48）ORR率为95%，其中VGPR 60%, CR/sCR 为31%。巩固前（n=42）、早期巩固结束后（n=41）和维持治疗前（n=36）的CR/sCR 率分别为48%，70%和81%。
诱导后（n=39/48），首次移植后（n=37/42），巩固后（n=32/41）和二次移植（n=33/36）分别进行了MRD分析（图2B）。诱导后，PP集的MRD阴性率为53%（10-5）和43%（10-6）。维持前，MRD阴性率分别为97%（10-5）和94%（10-6）。ITT人群中（n=50），维持前MRD阴性率为64%（10-5）和62%（10-6）。
图2A
图2B
生存预后
截至2023年7月，从治疗开始的中位随访时间为33个月。9例患者出现疾病进展，包括2例因干细胞采集失败（n=1）或不良事件（n=1）而停止研究的患者。2例患者在诱导期出现疾病进展，5例患者在维持期出现疾病进展。这5例患者中，4例维持前达MRD阴性（10-6）。7例患者死亡：5例因骨髓瘤进展，2例因不良事件。中位PFS和OS均未达到。30个月的PFS率为80% （95%置信区间(CI): 68-94%）， 30个月的OS率为91% （95% CI: 82-100%）（图3）。
对基线参数包括细胞遗传学亚组（t（4；14）， t（14；16），del（17p），（1q）获得， del（1p）， ≥2 HR异常），髓外疾病，R-ISS的预后影响进行了分析。这些参数均与较差的PFS或缓解评估（诱导后反应，诱导后MRD）无关。3例原发性PCL患者中，1例在诱导过程中出现早期疾病进展。另外2例患者仍无进展，处于维持期。
图3
安全性
2例患者死于与D-KRd相关的不良事件。4例（8%）患者因治疗相关毒性永久停止治疗。卡非佐米、来那度胺或地塞米松减量患者分别为23例（46%）、37例（74%）和17例（34%）。
诱导和巩固期间，最常见的血液学AE是中性粒细胞减少，发生率分别为36%和21%，主要为3-4级；非血液学毒性，最常见的不良事件是感染，胃肠道症状，疲劳和精神相关AE。
研究结论
D-KRd串联移植在HR NDMM中是可行的，并且获得高MRD阴性率和PFS率。
中华医学会血液分会浆细胞学组副组长
中国医师协会血液分会骨髓瘤专家委员会委员
中国抗癌协会血液肿瘤分会委员
女医师协会靶向治疗专委会委员
女医师协会多发性骨髓瘤及相关疾病专业学组副组长
江苏省抗癌学会血液肿瘤分会，江苏省医学会血液分会，江苏省研究型医院协会浆细胞疾病学组组副组长
中国医药教育协会血液学专业委员会主任常务委员
亚太骨髓瘤网成员
国际骨髓瘤协会成员
作为项目负责人先后获江苏省卫生厅科教兴卫重点人才基金，国家自然科学基金、江苏省自然科学基金，中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会基金。获得过教育部、科技部科技进步二等奖，江苏省新技术引进奖等。
尽管随着新药的发展NDMM生存预后日渐改善，其依然没有完全克服高危因素对患者带来的不利影响，而这项2期研究的主要目的是评估D-KRd四联方案诱导（6个周期）和巩固（4个周期）的串联移植方案在HR NDMM患者中的可行性，为提高耐受性，研究设计了巩固后延迟的第二次移植。最终结果显示该研究达到预设终点，即70%以上（72%）的患者能够完成第二次移植。该研究获得较深的缓解，维持前达到94%的MRD阴性率（NGS，10-6），并进一步转化为高PFS和OS率，30个月PFS为80%，30个月OS为91%。
我们回顾经典研究中KRd+移植的疗效。在FORTE 研究中，KRD+移植后的MRD阴性率（NGF 10-5）为62%【3】，其中≥1HRCA患者维持前MRD阴性率为55.1%【4】。而GMMG CONCEPT试验（队列A纳入高危TE NDMM，Isatuximab-KRd诱导×6疗程+ASCT+Isatuximab-KRd巩固×4疗程+Isatuximab-KR维持×26疗程）中，适合移植的高危NDMM患者巩固治疗结束后，MRD阴性为67.7%（NGF，10-5），3年PFS为68.9%【5-6】，和本研究结果类似。
综上所述，卡非佐米联合方案诱导+移植+强巩固治疗的方式可使高危TE NDMM患者获得高MRD阴性率。本研究也已证明MRD阴性可以部分消除高危基线细胞遗传学对预后的不良影响。后续MRD驱动巩固和维持的MIDAS研究【7】将会提供MRD和基线细胞遗传学对TE NDMM预后影响的更多重要信息。此外，为了更好地评估该人群的缓解持续时间，须进行更长的随访。
1.中国多发性骨髓瘤诊治指南（2022年修订）
2.中国首次复发多发性骨髓瘤 诊治指南（2022年版）
3.The Lancet Oncology 2021; 22: 1705–20
4.Lancet Oncol. 2023 Jan;24(1):64-76
5.J Clin Oncol. 2024 Jan 1;42(1):26-37.
6.2023IMS OA-43
7.https://clinicaltrials.gov/study/NCT04934475?term=NCT04934475&rank=1
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