消化道肿瘤是我国乃至全球发病率最高的恶性肿瘤之一。由于大部分消化道肿瘤患者确诊时已处于疾病晚期，无法直接进行手术治疗，传统的放化疗等方式难以为此类患者带来满意的治疗效果，患者的预后生存亟待改善。免疫治疗的出现为消化道肿瘤患者敞开了一扇新的希望之门，从后线到一线、从晚期到围术期、从联合治疗到单药治疗的探索，不断改写着消化道肿瘤的治疗格局，让患者看到了生存曙光。
为了进一步推动消化道肿瘤免疫治疗的诊疗发展，【肿瘤资讯】特邀郑州市第三人民医院王海存教授，结合消化道肿瘤的免疫治疗现状及研究最新突破，展望免疫治疗未来发展前景。本文整理访谈重点内容，与读者分享。
本期特邀专家—王海存 教授
郑州市第三人民医院肿瘤内科三病区副主任、主任医师，郑州市抗癌协会化疗专业委员会常务委员、河南省抗癌协会老年肿瘤专业委员会青年委员会常委、CSCO肿瘤支持及康复治疗专家委员会委员、河南省抗癌协会化疗专业委员会委员、河南省呼吸与危重症学会肺癌分会委员、河南省老年学会肿瘤专业委员会委员、河南省肿瘤药物临床研究专业委员会委员、河南省抗癌协会肿临床精准诊断与治疗专业委员会委员。从事肿瘤内科工作20余年，擅长消化道肿瘤、肺癌、乳腺癌的综合治疗，癌痛规范化治疗及肿瘤营养姑息治疗等。
免疫治疗“多点开花”，为消化道肿瘤患者带来治疗曙光
胃癌领域：治疗战线不断前移，免疫治疗不断改写胃癌治疗格局
王海存教授：胃癌是具有高度异质性的恶性肿瘤。由于治疗方式及疗效有限，晚期胃癌患者的整体预后较差。随着免疫治疗在胃癌领域不断取得新的突破，其在胃癌治疗中发挥着越来越重要的作用，不断刷新患者的生存预后。ATTRACTION-02 研究[1-2]的成功探索初步证实了PD-1抑制剂三线治疗复发或转移性胃癌，能够为患者带来较化疗更好的生存获益；治疗战线前移，CheckMate-649研究[3]奠定了晚期胃癌一线免疫联合化疗的治疗地位，也由此开启了我国PD-1抑制剂一线治疗晚期胃癌的时代。近年来，我国自主研发的免疫治疗药物也进行了一系列的探索，证实了免疫联合化疗在胃癌治疗中的优势。
在一线治疗探索中，RATIONALE-305研究最终数据亮眼，先后荣登2023 ESMO及2023 ASCO GI等[4-5]国际重要学术会议，并在ESMO会议中以LBA形式重磅发布。该研究结果显示，在全球全人群中，对比安慰剂联合化疗，替雷利珠单抗联合化疗同时改善了晚期胃癌患者的总生存期（OS，15个月 vs 12.9个月）和无进展生存期（PFS，6.9个月 vs 6.2个月），显著降低了22%的疾病进展风险，中位缓解持续时间（mDoR）达8.6个月；意味着替雷利珠单抗联合化疗能够延缓晚期胃癌的疾病进展，给患者带来更长的高质量生存，从而延迟胃癌患者进入二线治疗时间；更值得一提的是，替雷利珠单抗联合化疗方案中，近40%缓解患者的DoR可以超过2年，意味着该方案治疗后得到缓解的患者，通常能够保持较为持久的疾病缓解。安全性方面，替雷利珠单抗联合化疗未发现新的安全信号，为患者长期用药提供了基础保障。在新辅助治疗阶段的探索中，II期临床WuhanUHGI001研究旨在探索替雷利珠单抗联合SOX方案（替吉奥+奥沙利铂）在局部进展期胃癌或食管胃结合部癌（GC/GEJ）新辅助治疗中的应用，结果提示[6]，替雷利珠单抗联合SOX方案的病理学完全缓解（pCR）率达到25%，主要病理缓解（MPR）率达到53.1%，疾病控制率（DCR）高达90.6%，提示免疫联合治疗在G/GEJ的新辅助治疗和转化治疗中具有良好应用前景。此外，TAOS-3B研究[7]数据也证实了替雷利珠单抗+阿帕替尼+SOX方案具有较好的抗肿瘤活性。
食管癌领域：免疫治疗不断“攻城略地”，刷新食管癌患者预后生存
王海存教授：从二线治疗阶段的ATTRACTION-3研究[8]、KEYNOTE-181[9]研究，到一线治疗阶段的CheckMate-648研究[10]、KEYNOTE-590研究[11]，均证实了PD-1抑制剂能够为晚期或转移性食管癌患者带来生存获益，使得免疫联合化疗顺利成为晚期食管癌的一线标准治疗方案，且晚期食管癌“去化疗”时代也有望早日来临。
替雷利珠单抗在食管癌领域的成功尝试，也为患者带来了更多的治疗选择。RATIONALE-302研究[12]旨在评估替雷利珠单抗对比化疗，作为局部晚期或转移性食管鳞状细胞癌二线治疗方案的有效性和安全性。研究结果显示，替雷利珠单抗不仅抗肿瘤效果显著，也能为食管癌患者延长生存期，使死亡风险下降30%。在安全性方面，替雷利珠单抗同样能够为患者带来优于化疗的安全性保障。基于该研究结果，欧盟委员会（EC）已批准替雷利珠单抗用于经治晚期或转移性食管鳞状细胞癌（ESCC）患者。同时，美国食品药品监督管理局（FDA）也已批准替雷利珠单抗的上市许可申请。
在替雷利珠单抗的一线探索中，RATIONALE-306 研究也同样受到了各类国际学术会议（如2023 AACR、2023 ESMO、2023 ESMO-GI等）的青睐，并在Lancet Oncology线上发表。该研究结果[13]显示，对比安慰剂联合化疗，替雷利珠单抗联合化疗可显著延长患者的OS：所有人群、PD-L1高表达（评分≥10%）、PD-L1低表达（评分<10%）患者的mOS为17.2个月（安慰剂组10.6个月）、16.6个月（安慰剂组10.0 个月）、16.7个月（安慰剂组10.4个月）；到目前为止，该OS数据是各类PD-1抑制剂一线治疗晚期食管癌的III期研究最高值，其虽为非头对头数据，但仍令人振奋。次要研究终点方面，替雷利珠单抗联合化疗能够延长1.7个月的mPFS（7.3个月 vs 5.6 个月），降低38%的疾病进展和死亡风险；免疫联合化疗的ORR达到 63.5%，对比化疗实现了21.2%的提升。
在食管癌的新辅助治疗中，替雷利珠单抗的表现同样可圈可点。在2022 ESMO-IO大会上公布的TD-NICE研究结果显示[14]，替雷利珠单抗联合化疗用于新辅助治疗的pCR高达50%，让更多的食管癌患者看到了根治治疗希望。
肝癌领域：免疫单药与联合方案齐头并进，为晚期肝癌患者创造更多治疗选择
王海存教授：化疗及靶向治疗的疗效有限，在免疫治疗时代到来前，肝癌治疗还存在着广泛的未被满足的治疗需求。免疫治疗的出现，给肝癌治疗带来了新的突破，让患者看到了新的曙光。
在晚期肝癌的一线治疗中，IMbrave 150研究[15]证实，PD-L1抑制剂联合贝伐珠单抗具有疗效优势，该方案在全球人群、中国亚组的mOS分别为19.2个月、24.0个月，现已获得国内外各大指南的一线治疗推荐；而ORIENT-32研究[16]则聚焦于我国晚期肝癌患者，证实了PD-1抑制剂联合贝伐珠单抗类似物的有效性，该联合方案也获得了我国多部肝癌治疗指南的一线治疗推荐，适应症在我国获批上市。
替雷利珠单抗在晚期肝癌的一线治疗探索也颇为顺利，单药和联合方案均获得了有价值的治疗突破。单药方案探索中，RATIONALE-301研究[17]数据曾在2022 ESMO首次公布数据，并在近期于JAMA ONCOLOLY杂志发表。研究的OS达到了非劣效性研究终点，替雷利珠单抗组和索拉非尼组的mOS分别为15.9个月和14.1个月，ORR分别为14.3%和5.4%，提示替雷利珠单抗缩瘤显著，可有效降低肿瘤负荷。更重要的是，替雷利珠单抗一旦起效，有50%的患者持续缓解时间超3年；同时，替雷利珠单抗实现了mDOR显著延长（36.1个月vs.11个月），将有效延迟肝癌患者疾病进展风险发生。在安全性方面，替雷利珠单抗延续了一贯的安全性表现。该研究结果为后续肝癌一线治疗适应症获批提供了可靠的支撑。
与此同时，替雷利珠单抗联合仑伐替尼方案在肝癌一线治疗中的积极尝试，也取得了可观的疗效数据，根据2022 ESMO IO公布的BGB-A317-211研究[18]结果显示，该联合方案经IRC和研究者评估的ORR分别为38.7%和41.9%，DCR分别为90.3%和85.5%，mPFS分别为9.6个月和8.5个月，mDoR均未达到；IRC和研究者评估的出现靶病灶缩小的患者分别占74.2%和80.6%，6个月无事件率分别为86.9%和70.7%。
在肝癌的二线治疗领域，KEYNOTE-394研究[19]证实了PD-1抑制剂的治疗价值。替雷利珠单抗二线治疗肝癌的RATIONALE-208研究[20]，入组的患者基线情况更差，≥3线治疗患者的比例高达45%。但其结果显示，mPFS为2.7个月，mOS为13.2个月，ORR为13.3%，使得替雷利珠单抗在我国获批了二线治疗适应症，为一线治疗失败的肝癌患者，带来了新的治疗选择。
更多临床探索优化免疫治疗应用，引领消化道肿瘤全程管理临床实践
王海存教授：随着免疫治疗药物在消化道肿瘤治疗中占据了愈发重要的地位，给患者带来了更好的生存获益，无论是晚期、复发转移患者，还是围术期患者，均能够受益于免疫治疗。这也让我们更加期待，免疫治疗能够在消化道肿瘤的全程管理中发挥更大的优势，在未来得到更好的应用。联合治疗的排兵布阵和免疫治疗相关生物标志物的探索，均是未来重要的研究方向。
在联合治疗方面，以放疗与免疫治疗联合为例，两者可以发挥较好的协同作用，放疗作为局部治疗在杀伤肿瘤的同时会释放新的抗原，使得免疫治疗有更好的发挥，同时免疫治疗也有放疗增敏作用。免疫治疗与放疗的联合涉及多种方式，如同步放化疗联合免疫治疗、同步放化疗后免疫巩固等，哪种排兵布阵方式、治疗组合对肿瘤有更好的控制作用，仍需要更多探索。
在免疫治疗相关生物标志物的探索方面，从多个维度对更大的队列进行多种标记物的前瞻性、个性化探索，可能已成为未来解决标志物研究趋势和方向。现阶段，PD-L1表达水平、微卫星不稳定性/错配修复缺陷（MSI-H/dMMR）、肿瘤突变复合（TMB）及循环肿瘤DNA（ctDNA）等均在临床得到了不同程度的应用，但其也有各自的局限性有待进一步明确：
PD-L1表达水平：尽管PD-L1表达现已用于免疫治疗的指导用药，但在各类临床研究中却观察到了不同结论：KEYNOTE系列研究的结果表明，PD-L1表达水平越高，免疫治疗获益越明显；而ATTRACTION-3研究则得到了不同结论——无论肿瘤PD-L1表达水平如何，均可观察到患者的获益。因此，未来仍需甄别PD-L1在免疫获益人群的有效性。
MSI-H/dMMR：与食管鳞癌和腺癌相比，胃癌中MSI‐H更为普遍：MSI‐H在胃癌中的发生率为7%，食管胃结合部腺癌为4%，食管腺癌为0.4%，食管鳞癌中几乎无表达[21]。因此，MSI-H/dMMR能否成为潜在的生物标志物尚需探讨。
TMB：在8%的胃癌、3%的食管胃结合部腺癌、2%的食管腺癌和3%的食管鳞癌观察到TMB-H的发生[22]。有研究提示，TMB似乎可成为食管癌免疫治疗疗效的预测因子，但仍需大型临床研究证实这一结论。
期待未来能够在临床探索和实践中解决上述临床问题，也相信基于上述免疫治疗实际应用问题的探索，能够让免疫治疗在消化道肿瘤领域的应用更加有迹可循。
[1] Kang YK, et al. Lancet, 2017, 390(10111):2461-2471.
[2] A phase III study of nivolumab (Nivo) in previously treated advanced gastric or gastric esophageal junction (G/GEJ) cancer (ATTRACTION-2): Three-year update data. 2020 ASCO GI, Abstract #383.
[3] Janjigian YY，et al. Lancet, 2021, 398（10294）: 27-40.
[4] Rui-Hua Xu, et al. Tislelizumab (TIS) Plus Chemotherapy (Chemo) vs Placebo (PBO) Plus Chemo as First-Line (1L) Treatment of Advanced Gastric or Gastroesophageal Junction Adenocarcinoma (GC/GEJC): Final Analysis Results of the RATIONALE-305 Study. 2023 ESMO, LBA80.
[5] Markus H, et al. Rationale 305: Phase 3 study of tislelizumab plus chemotherapy vs placebo plus chemotherapy as first-line treatment (1L) of advanced gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma (GC/GEJC).2023 ASCO GI.Abstract 286.
[6] Tao K，et al. J Clin Oncol,2022,40(supp l4):300.
[7] Chen L, et al. Tislelizumab combined with apatinib and oxaliplatin plus S1 as neoadjuvant therapy for Borrmann IV large Borrmann III type and bulky N positive advanced gastric cancer: A single-arm multicenter trial (TAOS-3B-Trial). 2022 ESMO-IO,abs 85P.
[8] Okada M, et al. Clin Cancer Res. 2022 Aug 2;28(15):3277-3286.
[9]Takashi Kojima, et al. J Clin Oncol. 2020;38(35):4138-4148.
[10] Chau I, et al. Nivolumab plus ipilimumab or nivolumab plus chemotherapy versus chemotherapy as first-line treatment for advanced esophageal squamous cell carcinoma: First results of the CheckMate 648 study. 2021 ASCO Annual Meeting. Abstract 4001.
[11] Sun JM, et al. Lancet. 2021 Aug 28;398(10302):759-771.
[12] Lin Shen, et al. Journal of Clinical.Oncology 2022 40:26, 3065-3076.
[13] Xu J, et al. Lancet Oncol. 2023 May;24(5):483-495.
[14] Xiaolong Yan, et al. Int J Surg. 2022 May 18.
[15] Finn, R. S., et al. New England Journal of Medicine, 382(20), 1894-1905.
[16] Ren, Z.,et al.The Lancet Oncology, 22(7), 977-990.
[17] 2022 ESMO. Presented by Masatoshi Kudo.LBA36.
[18] Minshan Chen et al.2022 ESMO IO Abstract 165P.
[19] Qin SK et al. Pembrolizumab plus best supportive care versus placebo plus best supportive care as second-line therapy in patients in Asia with advanced hepatocellular carcinoma (HCC): Phase 3 KEYNOTE-394 study. ASCO Gastrointestinal Cancers Symposium, 2022.
[20] Ghassan A. 2021 WCGIC. Oral.
[21] Salem ME, et al.Oncologist, 2018, 23(11):1319-1327.[22] Alexandrov LB, et al. Nature, 2013, 500(7463):415-421.
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