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逆转困局：一线治疗后缓慢进展，及时换用瑞戈非尼联合免疫疗效达PR，PFS 14个月

03月25日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

对于肝癌一线系统治疗后缓慢进展的患者，寻求新的治疗突破以更加及时有效地遏制病情进展非常关键。这类患者一线系统治疗后肝癌的肿瘤生物学特性往往发生变化，治疗难度会进一步增加。在这种情况下，二线治疗的选择变得至关重要，其不仅关系到疾病的控制，更直接影响患者的生存预后，常需要更强的治疗方案。瑞戈非尼作为一种创新的多激酶抑制剂，靶点丰富，疗效强，在二线治疗中展现出了逆转乾坤的力量，无论是单药，还是与免疫治疗等联合应用，均可显著提升晚期肝癌患者的客观缓解率及生存获益，为一线治疗后疾病仍缓慢进展的肝癌患者带来了新的生机。

孙超

教授

副主任医师、医学博士
河北医科大学第四医院肝胆外科
河北省肝癌专业委员会委员
中国医药教育协会腹部肿瘤专业委员会河北基地委员
2022石家庄医学会肝病分会委员
河北省抗癌协会大肠癌专业委员会第一届青年委员会委员
河北省抗癌协会老年肿瘤专业委员会委员
河北省神经内分泌肿瘤专家委员会委员
河北省腹部肿瘤专业委员会委员
外科快速康复专业委员会委员
中国医药教育协会会员
中华医学会河北省医学会外科学分会会员
发表SCI四篇，核心期刊六篇

患者于2022年12月7日因发现肝脏肿物入院，经过一系列包括增强CT和MRI等在内的辅助检查，被诊断为肝细胞癌IIIa期（CNLC），伴有慢性乙肝和肝炎后肝硬化。由于肿瘤体积大，残余肝体积不足，且合并门静脉癌栓，患者未进行手术治疗。

2022年12月12日，患者接受经肝动脉化疗栓塞（TACE）治疗，并开始了全身治疗：靶向联合免疫治疗，一线治疗方案为卡瑞利珠单抗（ivgtt 200mg q/21d）和仑伐替尼（PO 12mg 1/d ）。然而，经过三个周期的治疗，2023年2月8日的随访显示，肿瘤体积和强化情况变化不明显（图1），甲胎蛋白（AFP）水平仍高于1000ng/ml，疗效评价为疾病稳定（SD），根据RESIST 1.1及mRESIST标准，一线靶免联合方案疗效欠佳。

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图1 患者治疗基线与治疗三个周期后的影像学对比

鉴于一线治疗效果不理想，患者二线方案更换为瑞戈非尼（160mg PO d1-21，28天为1周期）联合替雷利珠单抗（200mg ivgtt q21d）治疗。这一治疗方案在2023年6月1日的随访中显示出了显著的疗效，患者的肿瘤体积从16cm显著缩小至8cm。继续应用这一方案至2023年9月14日，肿瘤体积进一步减小至6cm，并且TACE治疗后肿瘤体积显著缩小，基本无强化表现（图2），疗效评价为部分缓解（PR），根据RESIST 1.1和mRESIST标准，这表明二线治疗方案显著改善了患者的疗效。

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图2 瑞戈非尼联合替雷利珠单抗治疗后的疗效对比

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图3 患者治疗流程图

上述病例的诊疗过程强调了在肝癌一线系统治疗后，对于缓慢进展的患者，及时更换为二线治疗方案的重要性，以及瑞戈非尼联合免疫治疗在改善疗效方面的显著效果。通过把握换药的黄金时间窗，对缓慢进展的患者尽早“踩刹车”，换用更强的药物，可有效降低肿瘤进展速率，防止肿瘤进入急速进展阶段，从而显著改善疗效和患者的生存预后。在二线方案的选择上，瑞戈非尼具有五重免疫增敏机制，包括抗VEGFR、抗TIE2、抗CSF1R、抗RET/RAF和上调NSDHL，以及靶向p38MAPK通路，与免疫检查点抑制剂（ICI）协同增效，被认为是免疫联合治疗的优选搭档。此例病例应用瑞戈非尼联合免疫治疗的效果很好地验证了这一点。

五重增敏机制，瑞戈非尼联合免疫治疗为一线治疗后缓慢进展患者带来新希望

在肝癌的治疗中，一线系统治疗后的疗效评估对于患者的预后和后续治疗策略至关重要，其有利于选择合适的患者，在更佳的时间窗内给予更佳的治疗。临床实践表明，对于一线治疗后缓慢进展的肝癌患者，及时更换为疗效更强的二线治疗方案显得尤为重要。这是因为，尽管一线治疗可能暂时控制疾病的进展，但这些患者的肿瘤生长并未得到有效抑制，因而面临着疾病进一步恶化的风险，生存预后欠理想。因此，及时调整治疗方案，采用更为有效的二线治疗，是延缓疾病进展、提高生活质量，以及延长生存期的必要策略。

在临床中，二线治疗方案的选择常基于多种因素，包括一线治疗的类型、患者的耐受性和肿瘤的生物学特征。在当前的临床实践中，瑞戈非尼联合免疫治疗已成为一种有效的二线治疗选择。瑞戈非尼是一种多激酶抑制剂，它通过抑制多个与肿瘤生长、血管生成和免疫逃逸相关的靶点，如VEGFR、TIE2、CSF1R和RAF，发挥强效抗肿瘤作用。同时，瑞戈非尼还具有免疫增敏作用，包括抗VEGFR、抗TIE2、抗CSF1R、抗RET/RAF和上调NSDHL，以及靶向p38MAPK通路，能够与免疫检查点抑制剂（ICI）协同增效，改善肿瘤微环境，增强免疫系统对肿瘤的攻击（图4）。

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图4 瑞戈非尼的五重免疫增敏机制

上述的病例中，患者在一线治疗后疾病稳定，但AFP水平仍高于1000ng/ml，表明疾病并未得到充分控制。及时将治疗方案调整为瑞戈非尼联合替雷利珠单抗方案进行二线治疗，患者的肿瘤体积显著缩小，疗效评价达到PR，这一显著的疗效改善验证了及时更换二线方案的重要性。

既往来自真实世界的瑞戈非尼联合免疫治疗的疗效数据也令人鼓舞。根据2022年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会摘要，无论一线治疗方案如何，瑞戈非尼联合免疫二线治疗的ORR超过40%，中位无进展生存期（PFS）长达一年（图5）。这一数据给予了临床信心，即在一线治疗后疾病缓慢进展的患者中，二线换用瑞戈非尼联合免疫治疗能够带来的显著效果。此外，研究数据还显示，即使是对于基线状况较差的HCC患者，瑞戈非尼联合免疫治疗加TACE三联疗法用于二线治疗，ORR超过50%，中位总生存期（OS）可长达19.7个月，这一结果进一步强调了瑞戈非尼联合治疗方案用于二线在改善晚期肝癌临床预后方面的潜力。

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图5 瑞戈非尼联合免疫二线治疗的真实世界数据

小结

综上所述，对于肝癌一线系统治疗后缓慢进展的患者，及时更换为二线治疗方案对于提高疗效、延长生存期非常关键。瑞戈非尼多靶点强效作用，同时与免疫治疗联合具有五重增敏作用机制，其免疫治疗联合在临床研究及真实世界中被一致证实为一种有效的二线治疗策略，显示了显著的临床获益，为一线治疗后进展的肝癌患者带来了新的希望。

责任编辑：肿瘤资讯-QTT
排版编辑：肿瘤资讯-SY

03月25日

于永江

荣成市人民医院 | 放射治疗科

谢谢分享为患者益

03月25日

刘宏兵

濮阳市华龙区孟轲乡卫生院 | 中西医结合科

对于肝癌一线系统治疗后缓慢进展的患者，及时更换为二线治疗方案对于提高疗效、延长生存期非常关键

03月25日

韩月仙

寿阳县人民医院 | 肿瘤内科

血管靶向联合免疫治疗是最佳选择