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张薇教授：精准治疗——探索伊布替尼/阿可替尼不耐受B细胞恶性肿瘤患者的基因组特征

03月22日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

在B细胞恶性肿瘤的治疗中，BTK抑制剂展现出显著的优势，但部分患者因毒性反应而需要减量或中断治疗。作为新一代BTK抑制剂，泽布替尼的选择性更高，能够实现对BTK精准且持久的抑制。

同时，泽布替尼也为这些不耐受患者提供了新的治疗选择。一项针对慢性淋巴细胞白血病（CLL）、小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）、华氏蛋白血症（WM）、套细胞淋巴瘤（MCL）或边缘区淋巴瘤（MZL）患者的2期研究（BGB-3111-215）发现，这些患者在泽布替尼单药治疗下的基因突变特征与耐药患者相似，且TP53、SF3B1或ATM基因突变与较差的预后相关。【肿瘤资讯】特将该研究的关键内容整理如下，并邀请北京协和医院张薇教授针对研究结果进行点评，详情如下。

研究背景

尽管BTK抑制剂在治疗B细胞恶性肿瘤方面取得显著疗效，但部分BTKi治疗时可能会面临非靶点抑制、原发性/获得性耐药等问题，从而导致患者治疗减量或停药，最终影响患者的生存获益。因此，这些患者亟需更为安全且有效的治疗方法。本研究旨在评估泽布替尼在因伊布替尼和/或阿可替尼不耐受而中断治疗的B细胞恶性肿瘤患者中的安全性和有效性，并探索这些患者的基因组特征。

研究方法

由于对伊布替尼和/或阿可替尼不耐受的B细胞恶性肿瘤患者的基因组图谱尚未得到广泛研究，因此研究者使用106个基因靶向的下一代测序组合（PredicineHEME TM、Predicine）对基线和发生疾病进展样本中的突变进行了评估。所有基因组区域的突变等位基因频率为 0.25%，突变热点区域的突变等位基因频率为0.1%。此外，研究排除了VAF <0.1%的热点突变和<0.25%的非热点突变；同样排除了种系和CHIP突变。研究者通过log rank测试和K-M方法量化基因突变与无进展生存期（PFS）之间的关系。

研究结果

截至2022年6月6日，共收集了71例（95.9%）入组患者的基线时外周血样本。其中46例为CLL患者，11例为WM患者，8例为SLL患者，3例为MCL患者，3例为MZL患者。在所有患者中，56例患者仅对伊布替尼不耐受；15例患者对阿可替尼单药或阿可替尼和伊布替尼不耐受。在基线时，TP53、SF3B1、ATM和NOTCH1的突变频率较高。

TP53的大多数突变为发生在DNA结合域的错义突变。在ATM中发现了19种不同的突变，分布在整个基因中，大多数聚集在编码FAT和PI3激酶域的3'区域。SF3B1的所有突变（n=21）均为错义突变，38%的突变发生在p.K700E/c.A2098G。在NOTCH1中，最常见的突变是外显子34 PEST结构域中的双碱基对缺失（c.7541_7542delCT）。在CLL/SLL患者中，基线时的TP53、SF3B1或ATM突变与较短PFS相关，表明这些基因突变与较差的预后相关。在基线样本中检测到BTK突变的比例为4.2%，而在疾病进展时，样本中检测到BTK突变的比例为57.1%。所有BTK突变均发生在C481 BTKi结合位点。

2例在基线时出现BTK突变的患者出现疾病进展（PD），并在PD时检测到BTK突变等位基因频率增加。而第3例患者则因与治疗无关的疾病死亡。2例发生PD患者获得了新的BTKC481突变。

研究结论

本研究为第一项描述对伊布替尼和/或阿可替尼不耐受的B细胞恶性肿瘤患者的基因组图景的研究。研究结果显示，这些患者在泽布替尼治疗前或治疗后/疾病进展时的基因突变特征与耐药患者相似，且伴TP53、SF3B1或ATM突变的患者预后较差。此外，多数接受泽布替尼治疗后出现进展的患者出现新的BTK突变和/或BTK突变频率增加。这些数据为理解B细胞恶性肿瘤患者的突变特征，特别是对BTKi不耐受的患者提供了支持，并且为突变与随后泽布替尼治疗反应之间的关联提供了新的见解。总体而言，本研究可为BTKi不耐受患者的治疗策略提供参考。

大咖点评

张薇

主任医师、硕士研究生导师

主任医师、硕士研究生导师
中国老年淋巴瘤学会青年委员
中国抗癌协会血液肿瘤专业委员
中国免疫学会血液免疫分会委员
中国抗淋巴瘤联盟常委
北京医学奖励基金会血液疾病专家委员会秘书
1995年毕业于广州中山医科大学临床医学
1995年8月进入北京协和医院内科
2000年开始从事血液内科专业
2002年获得北京协和医科大学硕士学位
主要擅长淋巴瘤及造血干细胞移植
主要参与主持多项面上、首都特色、北京自然科学基金
以第一或通讯作者撰写SCI及核心期刊杂志50余篇
参与编写《淋巴瘤》《协和血液病学》等著作

张薇教授：2期BGB-3111-215研究针对伊布替尼和/或阿可替尼不耐受B细胞恶性肿瘤患者的基因组特征进行分析，为该类患者的治疗策略提供了重要参考。在该临床研究中，研究者们不仅探索了新一代BTK抑制剂泽布替尼的安全性和有效性，而且还深入分析了伊布替尼和/或阿可替尼不耐受患者的基因组特征，这对于未来个体化治疗策略的制定具有重要意义。

此外，该研究采用106个基因靶向的下一代测序组合对患者的基因突变进行了全面评估，确保了结果的准确性和可靠性。此外，通过排除VAF <0.1%的热点突变和<0.25%的非热点突变，以及种系突变，确保了分析结果的精确性。

研究结果显示，在伊布替尼和/或阿可替尼不耐受的患者中，TP53、SF3B1、ATM和NOTCH1基因的突变频率较高，这些基因与DNA损伤应答和RNA剪接/代谢途径相关。此外，这些基因突变也与患者较差的预后相关。这一发现与既往的研究结果一致，进一步证实了这些基因在B细胞恶性肿瘤中的关键作用。

此外，研究还发现，对于在泽布替尼治疗期间出现疾病进展的患者，其BTK基因的C481位点可能会发生新的突变或突变频率增加。这一发现提示，对于BTK抑制剂不耐受的患者，可能需要考虑新的治疗策略，如调整药物剂量或更换治疗方案。

总体而言，这项研究有助于理解B细胞恶性肿瘤患者的基因组特征和其对BTK抑制剂不耐受的机制。研究结果不仅能够优化患者的治疗选择，还可能对BTK抑制剂不耐受患者的治疗指南产生深刻的影响。未来的研究应进一步探索这些基因突变对治疗反应的具体影响，以及如何利用这些信息来优化治疗方案。

参考文献

Genomic Landscape of Ibrutinib- and/or Acalabrutinib-intolerant Patients with B-cell Malignancies Treated with Zanubrutinib in a Phase 2 Study，https://doi.org/10.1182/blood-2023-180161

责任编辑：Cherry
排版编辑：guangli