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在【肿瘤资讯】重磅栏目之“血液肿瘤年终盘点”上，上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心沈树红教授针对化疗药物敏感性、急性髓系白血病（AML）缓解和耐药机制以及根据免疫分型进行分层治疗等重点内容进行深入探讨。【肿瘤资讯】特此整理，以飨读者。
主要从事各种良恶性儿童血液疾病诊断和治疗，尤其是各种难治/复发儿童白血病的诊断和治疗。
现任上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心血液肿瘤科主任；上海交通大学医学院儿科转化医学研究所副所长；国家儿童白血病专家委员会秘书长；中国医师协会儿科分会血液肿瘤专委会副主委；上海市专科医生规范化培训儿童血液肿瘤专业组组长；中国抗癌协会小儿肿瘤专业委员会内科组委员；《中国小儿血液与肿瘤杂志》编委。中国抗癌协会儿童急性淋巴细胞白血病协作组科学委员会主席。
基于HHT的诱导方案可为AML儿童患者带来更大的生存获益
CCLG-AML2015研究验证了在除了M3型外的AML患者中，与标准诱导方案联合依托泊苷（DAE，E组）相比，以高三尖杉酯碱（HHT）为基础的联合诱导化疗方案（H组）的疗效和安全性。此外，研究还探索了与阿糖胞苷（AC）+依托泊苷方案相比，全反式维甲酸（AT）作为联合应用药物在儿童AML维持治疗中的效果。研究结果显示，H组的总完全缓解（CR）率明显高于E组（79.9%vs73.9%）。在意向治疗人群（ITT）人群中，H组的3年总生存（OS）率（69.2% vs 62.8%）和3年无事件生存（EFS）率（61.1% vs 53.4%）均更高[1]。
图1.接受不同诱导治疗的患者的OS率和PFS率
对于细胞遗传学良好和中等的患者来说，H+AT组的3年OS率和3年EFS率分别为74.9%和66.6%，与E+AC组（3年OS率：70.9%，3年EFS率：60.5%）相比，两者之间无显著差异。亚组分析显示，在AML1-ETO阳性患者中，H+AT/AC组的3年EFS和OS率优于E+AT/AC组。
含HHT的治疗方案或可为BCL-2抑制剂耐药的患者带来缓解
MCL1和BCL-X高表达可能导致BCL-2抑制剂耐药。既往的研究表明，HHT可以抑制MCL1和BCL-X的表达。因此，采用含HHT的治疗方案可能有助于患者克服对BCL-2抑制剂的耐药，例如临床上常用的HHT联合维奈克拉（VEN）方案[2]。
图2.BCL-2抑制剂耐药机制
VEN联合AZA的治疗效果虽可观，但仍有部分患者无法从中获益
在体外药物敏感性试验中，通过评估药物暴露后的剂量-效应曲线下面积（AUC）发现，VEN联合阿扎胞苷（AZA）方案仅在47%的体内外测试匹配AML样本中显示出更强的活性，而且在临床试验中也观察到了类似的结果[3]。
图3.VEN+AZA药物暴露后的剂量-效应曲线下面积
VEN+AZA耐药患者仍可从其他联合方案中获益
在以VEN为基础的新药组合测试中，大多数药物组合相对于VEN+AZA显示出了更优的疗效。此外，研究还在VEN+BET抑制剂、PI3K抑制剂或p38MAPK抑制剂等药物组合中观察到与VEN+AZA类似的总体敏感性模式。约30%的样本对VEN单药较为敏感，而在所有体内外样本中，AZA的疗效较弱。伊布替尼、idelalisib等抑制剂表现出与AZA相似的效力特征。在对VEN不敏感的样本中，BETi等抑制剂显示出单药敏感性曲线，且药效较强。此外，对VEN+AZA组合敏感的样本与对VEN单药敏感的样本基本重叠。而VEN与idelalisib、芦可替尼或BETi等联用则显示出更广泛的敏感性特征[3]。
AML细胞遗传学特征或可助力药物的选择
由于AML患者在细胞遗传学方面呈现出高度异质性，因此AML患者对不同药物组合的敏感性也存在一定差异。研究通过对联合用药的敏感性和AML中对预后有影响的细胞遗传学重排进行分析发现，在伴CBFB-MYH11融合的样本中，对VEN+AZA联合用药的敏感性降低，而在伴inv(16)或t(16;16)重排的样本中，对VEN+奎扎替尼和VEN+奥拉帕利等联合用药敏感性升高[3]。
基于免疫表型标记物的VEN联合用药针对性更强
一项对于药物体内外敏感性和常见免疫表型标记物的研究显示，表达单核细胞和/或成熟髓系细胞关键表面标志物（CD11b、CD13、CD14、CD16、CD56和CD64）的患者样本对VEN+AZA、VEN+伊布替尼等药物组合的敏感性降低。相反，该类患者样本对VEN+达沙替尼、VEN+奥拉帕利等药物组合的敏感性增加。值得注意的是，VEN+芦可替尼、VEN+ BETi 和 VEN+ ARRY-382 等组合在基因突变、细胞遗传学和表面抗原方面的敏感性均无显著差异。总之，这些发现强调了基因突变和免疫表型标记物对细胞状态影响，以及它们可为更有针对性的VEN联合用药提供信息[3]。
图4.不同免疫表型下的用药方案
包含VEN的联合治疗
VEN+芦可替尼在R/R AML患者中的耐受性良好
一项1期临床研究旨在评估VEN+芦可替尼治疗复发/难治性(R/R)AML的疗效和安全性。研究发现，VEN+芦可替尼治疗方案在R/R AML患者中的耐受性良好，未出现剂量限制性毒性（DLT），1~2周期的临床获益率（CBR） 为63%。CD56阴性是一种反应的生物标志物，未来可能被用于患者治疗方案的选择。VEN+芦可替尼的安全性和耐受性良好，或可与低甲基化药物联用治疗高风险AML患者[4]。
MVHO方案可为R/R AML儿童患者带来快速、深度的缓解
一项针对R/R AML儿童患者的研究探索了米托蒽醌脂质体、VEN、HHT联合奥雷巴替尼（MVHO）方案的疗效和安全性。研究结果显示，患者第1周期治疗后的客观缓解率（ORR、完全缓解[CR]+CR伴血液学不完全恢复[Cri]+部分缓解[PR]）为94.4%，缓解率（CR+Cri）为72.2%。在 26 个周期的MVHO治疗中，未发生与治疗相关的致命感染或出血事件。值得注意的是，血小板在近20%的MVHO治疗周期中稳定正常[5]。
免疫靶向治疗
含免疫靶向药物的治疗方案可为新诊断AML患者带来较高的MRD阴性率
一项多中心1b/2期研究旨在探索Pivekimab sunirine（PVEK）与VEN+AZA方案联合治疗新诊断CD123阳性AML成人患者的有效性。在ITT人群中，CR率为52%，临床CR（cCR）率为66%。在达cCR且MRD可评估的患者中，73%的患者达MRD阴性，而且所有患者达MRD均检测不到。研究中未观察到肝静脉闭塞症 (VOD)的发生[6]。
CAR-NK细胞疗法联合氟达拉滨和AC治疗R/R AML疗效和安全性均良好
一项 1期临床研究旨在评估CAR-NK细胞疗法NKX101联合氟达拉滨和AC治疗R/R AML的疗效和安全性。研究结果显示，约67%的患者达CR/CRi，50%的患者达CR，50%的患者达MRD检测不到。此外，接受巩固治疗的患者仍保持CR状态。所有患者均未出现细胞因子释放综合征 (CRS)、免疫细胞相关神经毒性综合征 (ICANS) 或任何级别的移植物抗宿主病[7]。
基因组学分类有助于高危AML的精准治疗
既往研究发现，驱动改变经常和特定的基因表达模式相关联。基于该结果，一项研究通过分析儿童AML患者的基因表达图谱，提出了一个基于驱动突变的分子病理分型和风险模型。研究结果显示，儿童AML大致可分为23个亚型，这些亚型相互独立，其中不仅包括WHO分类中的主要亚型和儿童AML中常见的亚型（KMT2A或NUP98重排）等，还对骨髓增生异常综合征（MDS）相关分型进行了详细区分。另外，结合COG AAML1031试验的临床队列，研究者使用新的分子分型将患者分为3个风险组（低风险、中风险和高风险）。这3个风险组可用于预测预后。 同时，将3个风险组与患者强化化疗首程结束时存在微小残留病变（MRD）情况相结合，可以提供更精准的生存预测。
在所有亚型中，一部分亚型呈聚集形态，如KMT2Ar和KAT6Ar。尽管这些聚集的亚型的分子突变驱动基因不同，但相似表达谱的儿童AML亚型之间的共享通路可为靶向药的使用提供新方向。例如Eytan M. Stein等人进行的1期临床研究发现，53%的伴KMT2Ar突变或NPM1突变的R/R AML儿童和成人患者对均对menin抑制剂revumenib治疗有反应，而且其中有30%的患者实现了CR/CRi。
另外，既往的研究表明，UBTF基因串联重复异常（UBTF-TD）AML的基因表达谱与伴NUP98重排和NPM1突变的AML的相似。因此，伴UBTF-TD AML也可能对menin抑制剂敏感。Juan M. Barajas 等人通过转录组和表观基因组分析发现，伴UBTF-TD AML细胞对Menin抑制剂SNDX-5613敏感。研究结果证实，Menin抑制剂SNDX-5613可导致体内和体外肿瘤生长速度显著降低、髓系分化和UBTF-TD AML相关转录组特征的消除。而这些发现可为高危AML亚型患者提供一个可行的治疗策略[8]。
针对免疫微环境的相关治疗是未来重要的探索方向之一
一项研究通过单细胞转录组测序，阐明了儿童AML肿瘤微环境在复发和缓解之间的变化，并探索了儿童AML复发或CCR样本的相关特征。不同组的UMAP显示，潜在blast细胞群(MPO+和AZU1+)在诊断(Dx)和复发(Rel)的患者骨髓样本中比例高，而在诱导结束（EOI）时的患者骨髓样本中比例最低。此外，Dx和Rel相关的样本中存在更多的耗竭T细胞，而且与Rel相关的样本治疗后T细胞群显示MHC I类和T细胞调节基因下调。基于以上结果，T细胞对于AML的复发和缓解尤为关键。对Dx的T细胞群的分析结果显示，共存在11种不同的T细胞亚群。CCR和复发相关的样本在T细胞亚群中的分布具有差异，表明T细胞亚群中存在与复发和CCR相关的转录组差异。对比复发和CCR相关的样本，复发样本中的T细胞百分比明显更高[9]。
总结
基于以上汇总的研究结果，发现在一定情况下，HHT与VEN联合使用能够增强肿瘤细胞对化疗药物的敏感性。当AML细胞对化疗药物不敏感时，可以考虑采用VEN与其他药物或免疫靶向治疗联合使用。此外，既往研究还提示，尽管VEN与AZA联合能够提升药物敏感性，但仍然存在耐药的问题，因此需要根据免疫分型和靶标来对患者进行分层和分类治疗。
1. Homoharringtonine-Based induction Regimen Improved theRemission Rate and Survival Rate in Chinese Childhood AML:A Report From the CCLG-AML 2015 Protocol Study, J Clin Oncol 41:4881-4892.
2. Wang E, et al Targeting an RNA-Binding Protein Network in Acute Myeloid Leukemia. Cancer Cell. 2019 Mar 18;35(3):369-384.e7. doi: 10.1016/j.ccell.2019.01.010. Epub 2019 Feb 21. PMID: 30799057; PMCID: PMC6424627.
3. Clinical correlate of venetoclax-based combination sensitivities to Augment AML therapy,Blood Cancer Discov(2023)4(6):452-467
4. https://ash.confex.com/ash/2023/webprogram/Paper191166.html
5. https://doi.org/10.1182/blood-2023-181356
6. https://ash.confex.com/ash/2023/webprogram/Paper173413.html
7. https://doi.org/10.1182/blood-2023-173582
8. Umeda, M., Ma, J., Westover, T. et al. A new genomic framework to categorize pediatric acute myeloid leukemia. Nat Genet 56, 281–293 (2024). https://doi.org/10.1038/s41588-023-01640-3
9. Mumme, H., Thomas, B.E., Bhasin, S.S. et al. Single-cell analysis reveals altered tumor microenvironments of relapse- and remission-associated pediatric acute myeloid leukemia. Nat Commun 14, 6209 (2023).
https://doi.org/10.1038/s41467-023-41994-0
排版编辑：樊雅琦
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