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第三期问题解答与直播回放——“不可成药还是明日之星”?CD47靶点开发之路

03月06日
作者:马培文 中国医学科学院肿瘤医院GCP中心
来源:研值圈

2024年2月28日晚7:30,“2023年肿瘤十大‘未’成功临床试验多领域研讨”活动成功举办第三期:“不可成药还是明日之星?CD47靶点开发之路”。“研值Hub”视频号、“肿瘤医生”APP、“NCCGCP1962”视频号三大平台同步直播,直播间观众反响热烈。观众弹幕问题解答与直播回放链接如下。 

会议要点

研究:ENHANCE 和ENHANCE-2
药物:magrolimab
适应证:骨髓增生异常综合征,急性髓系白血病
回顾了CD47单抗类药物的机制、临床前探究、I期数据、血液肿瘤的未成功研究及围绕CD47靶点的药物开发机制创新趋势,探讨了:
1. CD47单抗独特的成药性与研发方面药效与毒性的平衡策略;
2. 新CD47时代的药物开发及联用策略;
3.围绕CD47单抗实体瘤开发、适应证选择、疗效标记物、联用组合等关键话题进行讨论。
 
讨论重点总结:
CD47为巨噬细胞检查点抑制剂,靶向CD47的抗体药物可传递解除吞噬抑制信号实现肿瘤杀伤,可与Fc效应抗体的促吞噬信号、适应性调节免疫产生协同。
CD47单抗药物具有靶点选择率高、血液学毒性不可避免,抗体沉没效应影响PK、需要更高剂量维持给药等特征。因此,CD47靶点研发是平衡疗效与毒性的精妙体现。一系列传统CD47单抗在血液肿瘤开发中暴露出疗效及安全性问题。后续研发围绕着增加CD47靶点肿瘤特异性、开发联合PD-1/PD-L1/CTLA-4等双抗、聚焦“别吃我”通路其他靶点如SIRPalpha等进一步增效减毒,同时积极探索联合疗法在实体肿瘤中的应用空间。
CD47开发一波三折,旧CD47单抗时代艰难落幕,沉舟侧畔千帆过,后CD47时代精彩依然继续。

观众弹幕问题解答

(解答内容仅代表嘉宾个人观点)
 
Q: CD47这么复杂的机制,是否会影响成药性?

A:对机制本身的深入研究更多的是证明了CD47/SIRPA通路阻断会更多激活抗肿瘤的各类细胞类型,理论上会带来更好的抗肿瘤效果,个人认为不会影响成药性,目前看在临床上毒性是可控的,而对机制的深入了解更有助于寻找联合用药方案
 
Q:与PD-1单抗联合+低剂量预激,这样处理的原理或者药理是什么?
A:CD47与其他机制联合原理方面包括了:①适应性免疫与固有免疫的协同。②IgG抗体Fc端所介导的ADCC、ADCP、CDC等效应。因此该通路靶点与其他IgG类治疗性抗体联合,存在理论上增效及克服耐药的可能性。
低剂量预激方案的理论支持来自临床前探索,考虑到早期CD47抗体对靶点的高亲和力,通过小剂量预激给药方案在动物模型中观察到轻度的血红蛋白下降,伴随网织红细胞的显著升高及随后血红蛋白的代偿增加。预激给药通过小剂量诱发血液学毒性,打破外周血循环稳态的同时将不良反应维持在机体可代偿和耐受的水平,避免了大剂量给药带来的SAE发生可能。
  
Q:请问怎么看待CD47阻断在血液瘤中效果更好、实体瘤中效果较差的问题? 

A:实体瘤免疫治疗不可避免地存在诸多障碍,包括肿瘤免疫微环境、递送屏障等。这也提示了在实体瘤领域选择合适的联合措施、通过药效biomarker筛选可能获益人群的重要性。随着免疫治疗的发展,肿瘤微环境其他影响因子,包括Treg、MDSC、M2 Macrophage对免疫治疗的重要性被逐渐发现,特别是在ICI耐药的患者中。但靶向肿瘤微环境因子的疗法开发仍需要更多的机制及biomarker的转化性研究。

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直播回放
 
【第三期】“不可成药还是明日之星”?CD47靶点开发之路 | 2023年肿瘤十大“未”成功临床试验多领域研讨 

责任编辑:Linda
排版编辑:Linda

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