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EGFR敏感突变晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的一线治疗尽管有一代、二代、三代EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）可供选择，但耐药问题的不可避免，不同亚群的疗效差异，临床亟待探索更多的一线治疗方案，而EGFR TKI耐药后的治疗方案又有怎样的选择和策略？在【肿瘤资讯】重磅栏目之“肺癌年终盘点”上，中国医学科学院肿瘤医院段建春教授对EGFR敏感突变晚期NSCLC的一线及后线治疗进展进行了全面的梳理，为EGFR敏感突变晚期NSCLC的治疗提供了更多借鉴和思考。【肿瘤资讯】特此整理，以飨读者。
中国医学科学院肿瘤医院山西医院内科主任
国家癌症中心/中国医学科学院肿瘤医院内科主任医师 肿瘤学博士 博士生导师
中国临床肿瘤学会理事
中国临床肿瘤学会肉瘤专家委员会副主任委员
中国临床肿瘤学会非小细胞肺癌专家委员会委员
中国临床肿瘤学会免疫治疗专家委员会委员
中国临床肿瘤学会青年专家委员会委员
国家抗肿瘤药物临床应用监测青年专家委员会副主任委员
中国老年保健协会肿瘤罕见靶点精准诊疗专委会主任委员
北京医学奖励基金会肺癌医学青年专家委员会副主任委员
中国初级卫生保健基金会肺癌专业委员会 常务委员
北京肿瘤学会肺癌专业委员会常委
北京癌症防治学会肺癌免疫治疗专业委员会常委
北京医学会肿瘤学分会青年委员会委员
教育部“创新团队”骨干成员
国自然青年基金，国自然面上项目获得者
荣获“教育部科技进步一等奖”，“国家科技进步二等奖”，“2021 年度茅以升科学技术奖——北京青年科技奖”
长期致力于肺癌为主的胸部肿瘤的规范化个体化多学科综合治疗及转化研究。
EGFRm晚期NSCLC一线治疗进展梳理
对于EGFR敏感突变晚期NSCLC患者，靶向药物是目前一线治疗的优选。从最早的一代药物吉非替尼、厄洛替尼，到二代及三代药物的不断获批上市，均为EGFR敏感突变人群带来了显著获益。随着越来越多的大型临床研究，例如FLAURA研究、AENEAS研究以及NCT04206072研究数据的披露，证实三代EGFR TKI一线治疗的疗效和安全性均显著优于一代和二代EGFR TKI。目前，国内外多项指南均推荐三代药物作为一线治疗的优选。
但临床应用中，三代EGFR TKI单药在一线治疗中仍面临一些挑战，例如，三代EGFR TKI单药疗效已及瓶颈（PFS~20个月）；不同亚组对于靶向药物的应答存在一些差异，EGFR L858R突变及非经典突变患者对三代EGFR TKI的响应不佳；合并共突变会影响三代EGFR TKI疗效以及原发耐药问题。总结来说，三代EGFR TKI一线治疗应用两大亟需解决的问题为：第一、如何克服三代EGFR TKI单药治疗瓶颈，优化一线治疗措施，让患者能够进一步从一线治疗中提升获益；第二、如何克服三代EGFR TKI的治疗耐药。
实际上，一代/二代EGFR TKI时代已有非常多的关于联合治疗方面的探索，希望通过不同机制的联合，以克服TKI单药治疗的困境。
FLAURA2研究
2023年，一线治疗中有很多联合治疗方式的研究进展经行了汇报，例如FLAURA2研究，其是关于奥希替尼联合或者不联合化疗一线治疗EGFR敏感突变的晚期NSCLC的大型三期随机对照研究，研究中分别采用奥希替尼联合培美曲塞联合铂类方案和奥希替尼单药治疗，主要研究终点是研究者（INV）评估的中位无进展生存期（PFS）。2023年WCLC上，该研究汇报了奥希替尼联合含铂化疗方案一线应用的中位PFS达29.4个月，为晚期EGFR敏感突变NSCLC患者提供了更多的一线治疗选择。
无论是INV评估的中位PFS还是盲态独立评审委员会（BIRC）评估的中位PFS，联合治疗组均比奥希替尼单药治疗组降低了患者的疾病复发或死亡风险，中位PFS延长了9个月左右时间。其中，EGFR 21外显子L858R突变人群的获益趋势更为显著，中位PFS延长接近11个月。有中枢神经系统转移患者的获益亦较为显著，中位PFS延长了11.1个月（24.9个月 vs. 13.8个月）。
目前FLAURA2研究中患者至第二次疾病进展时间和中位总生存数据尚不成熟，但与FLAURA研究相比可知，通过联合治疗的方式，患者客观缓解率（ORR）取得了进一步获益，尤其对合并中枢神经系统转移和EGFR21外显子突变患者的中位PFS改善更为明显。
临床上对于联合治疗方式所关注的另一个问题是其安全性。由数据可知，奥希替尼联合化疗组的常见不良反应可能主要还是与化疗相关性的不良反应，根据真实世界应用经验，该类安全性问题基本可控。
目前，还有更多以奥希替尼为基石的一线联合治疗展开了临床探索，例如奥希替尼联合化疗，联合抗血管生成治疗，还有针对MET原发扩增的联合赛沃替尼的治疗。
MARIPOSA研究
除了FLAURA2研究，一线联合治疗的研究还有MARIPOSA研究。MARIPOSA研究是一项关于埃万妥单抗（Amivantamab）联合拉泽替尼对照奥希替尼一线治疗的随机对照三期研究。该研究将入组的EGFR敏感突变患者分成了三组，以2：2：1比例随机分配至埃万妥单抗联合拉泽替尼组、奥希替尼组和拉泽替尼组。主要研究终点是BICR评估的PFS。
研究结果显示，埃万妥单抗联合拉泽替尼降低了30%的疾病进展或死亡风险，中位PFS较奥希替尼单药组提升了7.1个月。无论是否存在脑转移，联合治疗组均获益显著。其PFS2和OS数据目前成熟度均不够，但由数据可看出，埃万妥单抗联合拉泽替尼降低了约1/4患者的二次疾病进展或死亡风险。早期生存数据显示，埃万妥单抗联合拉泽替尼较奥希替尼有获益趋势。这是一种三代的EGFR TKI和MET单抗联合的治疗。
EVEREST研究
2023年ASCO上，吴一龙教授汇报了一项关于AZD3759的研究，即佐利替尼对比吉非替尼或厄洛替尼一线治疗伴中枢神经系统转移的EGFR突变NSCLC的随机三期研究。该研究结果显示，在脑转移患者中，与对照组相比，佐利替尼中位PFS取得了显著延长（9.6个月vs.6.9个月），患者疾病进展风险降低了22%左右。颅内PFS得到了进一步的延长（15.2个月 vs. 8.3个月），有效率得到了进一步提升（75.6% vs.62.3% ）。由数据可知，与一代EGFR TKI相比，佐利替尼显示了优秀的全身和颅内抗肿瘤疗效。
CHRYSALIS研究
CHRYSALIS研究主要探索了埃万妥单抗联合拉泽替尼一线治疗EGFR敏感突变晚期NSCLC的合适治疗剂量。该研究中位随访33.6个月后，仍有超过50%的患者未发生疾病进展，中位DOR、中位PFS以及中位OS均尚未达到。3年的PFS率为51%，3年OS率为85%，展现了良好的疗效。
EGFR TKI耐药后治疗方案探索
2023年，肺癌领域的国际大会公布了一些EGFR TKI耐药后治疗方案探索相关的临床研究结果，例如KEYNOTE-789、MARIPOSA-2、ATTLAS研究以及ILLUMINATE研究，均探索了三代EGFR TKI耐药后的合理治疗方式。
EGFR TKI一线耐药后，若发生寡进展或中枢神经系统进展，可继续三代EGFR TKI再联合局部治疗；若出现广泛进展，最好能够明确耐药机制，根据耐药机制选择更为合适的治疗方案。EGFR依赖性耐药主要发生在一/二代EGFR TKI耐药患者，该类患者可采用三代EGFR TKI；非EGFR依赖性耐药，例如旁路激活或组织学转化耐药，HER2扩增、MET扩增/过表达、BRAF突变、KRAS等罕见靶点突变都是重要的耐药机制。
从临床治疗策略来讲，发现耐药机制，从而能够选择相应的治疗方案，例如联合化疗，联合免疫治疗受否能够取得临床获益，均在进行相应的探索。
KEYNOTE-789研究
KEYNOTE-789研究是针对三代EGFR TKI耐药后，或一/二代TKI耐药后无T790M突变患者采用免疫联合化疗治疗的随机三期对照研究，分别采用帕博利珠单抗联合培美联合铂类化疗和安慰剂联合培美联合铂类化疗治疗，可选择交叉治疗。
两组患者基线特征总体均衡，约半数患者既往经过奥希替尼治疗。遗憾的是，该研究未取得阳性结果。无论是中位PFS还是中位OS，均未观察出两组之间的明显差异。
从安全性数据分析，该方案具有可管理的安全性，未识别出新的安全性信号。
ORIENT-031研究、CheckMate-722
TKI耐药后，除了KEYNOTE-789研究，免疫联合治疗策略还有几项大型三期研究，例如CheckMate-722研究和ORIENT-031研究。
ORIENT-031研究入组患者的平均年龄相对更低，100%来自中国人群，90%以上患者的PD-L1表达未知或未检测。KEYNOTE-789研究有超过1/3患者既往接受了二线奥希替尼治疗。从整体疗效来看，ORIENT-031研究证实了四药联合治疗方式能够比传统的化疗带来更多的PFS改善。但其期中免疫联合化疗组的相关数据有待更进一步的成熟。ORIENT-031研究中位PFS获得了阳性结果，但其OS数据，尚未完全成熟。而KEYNOTE-789和CheckMate-722研究均为取得阳性结果。
MARIPOSA-2研究
MARIPOSA-2研究也是为克服奥希替尼耐药进行的探索研究。该研究以2：2：1比例随机接受埃万妥单抗联合拉泽替尼联合化疗治疗、单纯化疗和埃万妥单抗联合化疗。主要研究终点是埃万妥单抗联合拉泽替尼联合化疗与化疗进行对照的PFS和埃万妥单抗联合化疗与化疗对照的PFS双终点。
研究结果显示，埃万妥单抗联合化疗和埃万妥单抗联合拉泽替尼联合化疗均显著提升了患者ORR和PFS。埃万妥单抗联合化疗组和埃万妥单抗联合拉泽替尼联合化疗组的ORR分别为64%和63%，而单纯化疗组仅有36%。与单纯化疗相比，两组的中位PFS分别是6.3个月和8.4个月。
对于颅内疾病控制，埃万妥单抗联合化疗和埃万妥单抗联合拉泽替尼联合化疗分别降低了45%和42%的颅内疾病进展或死亡风险，中位颅内PFS分别为12.5个月和12.8个月，远远优于单纯化疗组。
在安全性方面，埃万妥单抗治疗组以EGFR和MET相关的毒性为主，而联合化疗后，血液学毒性明显增加，另外，一些输液相关不反应应给予适当的关注。
ATTLAS研究
ATTLAS研究是阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗联合化疗治疗经治EGFR或ALK突变的晚期NSCLC患者的三期随机对照临床研究。主要研究终点是研究者评估的PFS。首次分析发现，ABCP组能够显著提升ORR和PFS，但未观察到OS获益。
安全性数据显示，ABCP组≥3级治疗相关不良反应发生率为35.1%，相对较高。常见不良反应有周围神经病变、脱发以及肌痛等，也有导致死亡的治疗相关AE发生。
ILLUMINATE研究
ILLUMINATE研究探索了双免联合化疗的方式对于EGFR突变肺癌靶向治疗进展后的疗效。这是一项多中心、开放标签、平行队列的单臂II期临床研究。入组患者中位年龄大约60岁，共100名患者入组。研究队列1和队列2的设置区分在于是否具有T790M的突变。
研究结果显示， 队列1和队列2的ORR分别是31%和21%。对于不同T790M状态和PD-L1表达患者的PFS，对列1中PD-L1＜50%患者的中位PFS是4.8个月，PD-L1≥50%患者的中位PFS达13.1个月；而队列2中，PD-L1表达低患者的PFS似乎更优一些，能够达到12.5个月。当然该单臂研究的结论还需更进一步的大规模研究的探索。
对于经过EGFR TKI治疗进展的晚期EGFR突变NSCLC患者，在化疗基础上联用度伐利尤单抗和Tremelimumab带来了一定程度的抗肿瘤的活性。但其是否优于免疫联合抗血管生成联合化疗的四药联合，仍待更多的数据。
三代EGFR TKI耐药后的治疗策略，是基于耐药机制的精准治疗，例如针对MET扩增患者，采用赛沃替尼、特泊替尼以及谷美替尼均体现了联合靶向治疗的良好策略；不基于耐药机制的治疗，例如一些新型ADC为基础的治疗正在探索中，此外，新型检测平台和生物标志物的探索均可指导该类患者进行更为精准的诊疗管理，新型药物和治疗手段的研发，也为该类患者提供了更多的治疗选择。
排版编辑：樊雅琦
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