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CAR-T联合限时疗法开启，2期TARMAC研究揭示CAR-T联合伊布替尼CR率可达80%

03月04日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

CD19靶向的嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）在复发难治套细胞淋巴瘤（R/R MCL）患者中取得了较高的临床缓解率。然而，CAR-T的临床应用还存在显著毒性、复发和治疗依从性不明确等问题。临床前和临床数据支持伊布替尼对单采产物健康度（fitness）、CAR-T扩增和毒性的有益协同效应。近期，Blood杂志在线发布了一项临床2期研究——TARMAC研究，该研究旨在评估时间限制性伊布替尼联合CAR-T治疗的疗效和安全性，结果显示，80%的患者治疗后达完全缓解（CRF），70%及40%的患者通过流式细胞术和分子生物学方法显示可测量的残留病变（MRD）阴性。【肿瘤资讯】将相关内容进行了整理，以飨读者。

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Blood：CAR-T细胞和限时伊布替尼治疗R/R MCL——2期TARMAC研究

研究背景

R/R MCL的治疗进展显著改善了患者结局。共价Bruton酪氨酸激酶抑制剂（BTKi）作为二线治疗药物在大多数患者中表现出高活性，但其临床疗效持续时间有限且MRD阴性率相对较低。CAR-T产品对R/R MCL患者显示出疗效，但BTKi失败后的复发动力学和毒性限制了CAR-T的广泛应用。

临床数据显示，靶向CD19 CAR-T产品在其他白血病患者中表现出长期反应。伊布替尼与CAR-T联合治疗在CLL患者中安全有效，且具有多种潜在的临床优势，包括对T细胞适应性的积极影响，如逆转T细胞耗竭状态、减少T细胞凋亡等作用。因此，有研究认为，在MCL患者中，CAR-T联合BTKi用药可能具有潜在治疗收益，尤其是在对联合治疗有明显应答的患者中。因此，本研究在R/R MCL患者中开展了一项由研究者发起的限时伊布替尼联合CTL019 （tisagenlecleucel）的1/2期研究。

研究方法

本研究纳入先前接受≥1线治疗（包括BTKi）、放射学或组织学可检测病灶的R/R MCL患者。关键排除标准包括先前异基因干细胞移植、CAR-T治疗或活动性中枢神经系统(CNS)淋巴瘤。

主要终点是根据Lugano 2014标准，在输注后第4个月确定的完全缓解率（CRR）。次要终点包括不良事件发生率和严重程度、客观缓解率（ORR）、第1、4、6、9和12个月的MRD阴性率、无进展生存期（PFS）、缓解持续时间（DoR）和总生存期（OS）。

主要研究结果

本研究评估了20例成功接受CAR-T治疗的患者（100%），细胞剂量中位数为3.0 x 108 CAR阳性细胞。入组至CAR-T输注中位时间为60天，CAR-T生产中位时间为49天。患者基线特征见表1，中位年龄66岁，75%为男性。既往治疗为2线。

95%患者既往接受利妥昔单抗和化疗。55%患者接受过自体干细胞移植，50%接受过BTKi治疗。35%患者入组时接受伊布替尼。治疗期间，所有患者接受伊布替尼，5例需桥接治疗。55%患者在清淋前达到客观缓解。输注后1个月ORR为85%，80%为CR。输注后4个月，ORR和CRR均为80%，MRD阴性率为70%（图1）。在停用伊布替尼后的中位随访13个月，PFS估计为75%，OS为100%。在高危亚组中观察到深度和持久缓解。

图1 治疗缓解

在这项研究中，所有患者均经历了不良事件，其中75%发生了3-4级事件。常见与治疗相关的不良事件包括CRS（75%）、中性粒细胞减少（50%）、腹泻（30%）、皮疹（20%）和血小板减少（15%）。输注后第一个月内，20%的患者发生了感染，其中有1例患者在随访期间出现3级COVID-19感染。另外，观察到了CRS和ICANS等不良反应，部分患者接受了相应的治疗。所有患者在输注后出现外周血B细胞再生障碍性贫血，持续时间至少6个月。

研究者说

对于对BTKi耐药的MCL来说，CAR-T细胞治疗是一个非常有效的二线治疗选择，CRR较高。然而，它与显著的毒性相关，严重影响其临床应用。此外，MCL往往侵袭性强，许多患者无法接受更多后续治疗。

本研究探索了伊布替尼和CAR-T联合治疗是否更安全且能改善预后。对于曾用BTKi治疗的患者，伊布替尼可以改善T细胞功能和减轻CAR-T毒性，同时防止治疗期间病情加重。对于联合治疗后完全缓解的患者，研究人员通过缩短伊布替尼用药时间，以提高R/R MCL的生活质量。

本研究是首批将CAR-T作为二线治疗的前瞻性研究之一，也是首个报道BTKi和CAR-T联合治疗MCL的研究。结果显示CRR高达80%，12个月PFS率达75%。对于未用BTKi治疗的患者，CRR更高，至今无一例病情进展。免疫学评估表明，T细胞耗竭程度轻的患者，效果更佳。联合治疗效果与其他研究相当，但毒性更低。因此，本研究结果表明，伊布替尼或有助于提高CAR-T的适应性和治疗效果，但未来仍需要在随机对照研究中进一步验证。

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参考文献

Minson A, Hamad N, Cheah CY, et al. CAR T cells and time-limited ibrutinib as treatment for relapsed/refractory mantle cell lymphoma: the phase 2 TARMAC study. Blood. 2024;143(8):673-684. doi:10.1182/blood.2023021306

责任编辑：Amiee
排版编辑：Amiee

03月05日

贾原菊

宜城市人民医院 | 肿瘤内科

好好学习天天向上

03月05日

郭飞

丰城矿务局总医院 | 外科

对于曾用BTKi治疗的患者，伊布替尼可以改善T细胞功能和减轻CAR-T毒性，同时防止治疗期间病情加重。对于联合治疗后完全缓解的患者，研究人员通过缩短伊布替尼用药时间，以提高R/R MCL的生活质量。

03月04日

欧阳波

酒钢医院 | 呼吸内科

内容很精彩，值得学习！