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良医汇“年终盘点”项目致力于汇聚和分享肿瘤学领域的年度重要研究成果，同时为未来的发展引领方向。自2017年启动以来，该项目已成功吸引了超过17万人次肿瘤医生同道的关注。2023肺癌年终盘点中，天津医科大学肿瘤医院岳东升教授分享了非小细胞肺癌（NSCLC）围手术期免疫治疗的最新进展与挑战及未来研究方向。【肿瘤资讯】特别整理了主要内容，以飨读者。
副主任医师
硕士生导师
UCSF访问学者
中国研究型医院学会胸外科专委会副主任委员
中国抗癌协会肺癌专委会委员
中华医学会肿瘤学分会肺癌专委会委员
中国临床肿瘤学会非小细胞肺癌专委会委员
中国临床肿瘤学会青委会委员
中国转化医学联盟胸部肿瘤外科专业委员会委员
中国抗癌协会肺癌专委会青委会副主任委员
天津市抗癌协会肺癌专委会常委
天津市抗癌协会肺癌专委员青委会主任委员
天津市医师协会胸外科医师分会委员
天津市医疗健康学会肿瘤委员会常委
北京医学奖励基金会肺癌青委会天津胸外科协作组组长
作为术者及助手完成胸外科手术近3000例。擅长肺癌、纵隔肿瘤的微创治疗，尤其胸腔镜及达芬奇机器人手术。主持国家自然科学基金两项，作为课题骨干参与科技部、市科委及国家自然科学基金多项，发表SCI学术论文20余篇，单篇最高30分。以PI及Sub-I参与多项国际及国内多中心临床研究，获得中国抗癌协会科技奖一等奖和天津市科技进步一等奖，执笔《非小细胞肺癌术后辅助治疗中国胸外科专家共识（2018版）》，参与制定《CSCO非小细胞肺癌肺癌诊疗指南》《CSCO小细胞肺癌诊疗指南》等。参编《肺癌》《肿瘤手术学》等著作。
图1 肺癌免疫治疗新时代
NSCLC围手术期免疫治疗研究进展盘点
纵观化疗发展史约40-50年，靶向治疗约20年时间，自2015年免疫检查点抑制剂获FDA批准用于晚期NSCLC至2023年仅8年的时间，免疫治疗在早期NSCLC围手术期领域开展的研究已非常火热，免疫治疗短时间内取得了快速发展。CheckMate159是首个新辅助免疫治疗领域研究，至2023年底已有多项III期研究重磅公布，包括AEGEAN、Neotorch、KEYNOTE-671、RATIONALE-315、CheckMate-77T。
首先回顾奠定围手术期免疫治疗地位的CheckMate 816研究——证实免疫联合化疗新辅助治疗获益的首个III期研究。CheckMate 816研究设计方案较简单，术前采用3周期免疫联合化疗，术后不接受辅助免疫治疗。该研究纳入358例可切除IB（≥4cm）-IIIA期NSCLC患者，排除EGFR、ALK变异患者。双重主要终点为pCR和EFS。结果显示，pCR率分别为24% vs 2.2%，pCR率提升约11倍，免疫联合组和化疗组的中位EFS分别为未达到 vs 20.8个月（HR=0.68）。CheckMate 816在多个学术会议上更新结果，2023 ELCC大会上更新的3年OS结果显示，免疫联合组和化疗组的中位OS均未达到（HR=0.62），3年OS率分别为78% vs 64%，提升了14%。2023 AACR上公布的数据显示中国亚组数据与全球数据基本一致。
AEGEAN研究是首个公布免疫联合化疗用于术前新辅助＋术后辅助治疗的III期研究。共纳入802例可切除IIA-IIIB（N2）期患者，术前分别接受4周期度伐利尤单抗＋化疗或安慰剂＋化疗，术后分别接受度伐利尤单抗或安慰剂辅助治疗12周期。双重主要终点为pCR和EFS。结果显示，试验组和对照组的pCR率分别为17.2% vs 4.3%，提升约13%。两组中BICR评估的中位EFS分别为未达到和25.9个月（HR=0.68），两组的手术切除率分别为80.6% vs 80.7%，两组的R0切除率分别为94.7% vs 91.3%。
Neotorch是首个在中国人群中开展的新辅助＋辅助免疫治疗的III期研究。该研究纳入404例可切除II-III期NSCLC患者，入组患者接受新辅助特瑞普利单抗或安慰剂联合化疗（3周期）＋辅助特瑞普利单抗或安慰剂联合化疗（1周期）＋特瑞普利单抗或安慰剂维持治疗（13周期）。主要终点为BIPR评估的II-III期患者的MPR、BIPR评估的III期患者的MPR、研究者评估的II-III期患者的EFS、研究者评估的III期患者的EFS。2023 ASCO大会上公布的结果显示，在III期患者中，试验组和对照组的pCR率分别为24.8% vs 1.0%，研究者评估的中位EFS分别为未达到vs 15.1个月（HR=0.40）。该研究的HR数值最低，可能原因之一是III期患者肿瘤负荷更大，免疫治疗可为这部分患者带来更大获益，疗效更明显。
KEYNOTE-671研究结果分别在2023 ASCO和2023 ESMO大会上亮相，该研究纳入786例可切除II、IIIA、IIIB（N2）期NSCLC患者。入组患者接受新辅助帕博利珠单抗或安慰剂联合化疗（Q3W，至多4周期）＋帕博利珠单抗或安慰剂辅助治疗（13周期）。与其他研究多采用替代终点不同，KEYNOTE-671采用了双重主要终点OS和EFS。目前KEYNOTE-671是首个公布OS阳性结果的围手术期免疫治疗III期研究，因此成为目前取得EFS、OS双终点结果的研究。结果显示，试验组和对照组的中位EFS分别为47.2个月 vs 18.3个月 （HR=0.59），两组的中位OS分别为未达到和52.4个月（HR=0.72），两组的MPR率分别为30.2% vs 11%，pCR率分别为18.1% vs 4%，该研究结果为临床医生应用免疫治疗带来了更大的信心。
CheckMate 77T是CheckMate 816的升级版，该研究在CheckMate 816的基础上再加入辅助免疫治疗1年，旨在评估新辅助纳武利尤单抗+含铂双药化疗，序贯手术和辅助纳武利尤单抗治疗对比新辅助安慰剂+化疗，序贯手术和安慰剂辅助治疗的疗效与安全性。在CheckMate 77T结果公布之前，临床医生较熟悉的“升级版”研究包括II期NADIM I/NADIM II等研究。CheckMate 77T是一项III期研究，具有更重要的临床意义。2023 ESMO大会上公布的结果显示，试验组和对照组的pCR率分别为25.3% vs 4.7%（OR=6.64），两组的MPR率分别为35.4% vs 12.1%（OR=4.01），两组的中位EFS分别为未达到和18.4个月（HR=0.58）。两项研究均取得成功，且互相印证。从相对长期的EFS结果可见，EFS HR为0.58，CheckMate 816的EFS HR为0.58，这一定程度上反映了辅助免疫治疗的作用和地位。
另外一项重要的研究是 RATIONALE-315研究，该研究旨在评估可切除II-IIIA期NSCLC患者接受替雷利珠单抗联合含铂双药化疗“新辅助+辅助”围术期免疫全程治疗的疗效和安全性。目前为止得到了围手术期免疫治疗领域数值上最高的pCR率和MPR率。研究入排标准与其他研究类似，不同点在于术后辅助替雷利珠单抗的使用剂量为400mg Q6W 8周期方案，用药周期数减少，另一个不同点在于该研究的主要终点是MPR和EFS。2023 ESMO大会上公布的MPR结果显示，试验组和对照组的MPR率分别为56.2% vs 15.0%，两组的pCR率分别为40.7% vs 5.7%。2024 ESMO VIRTUAL PLENARY大会上，研究者进一步公布另一主要终点EFS阳性结果，RATIONALE-315研究目前为止也达到了主要终点的双阳性结果。
截止目前，围术期免疫治疗已取得非常充足的研究数据。纵观这6项研究，总体pCR率最高可达约40%，最低约17%。PD-L1表达水平作为分层因素时，从汇总数据可见，随着PD-L1表达水平的升高，HR值有越来越低的趋势，即获益程度越来越大。EFS结果可见，CheckMate-816研究的HR为0.68，HR最低的是Neotorch研究的EFS HR为0.4。大多数研究的HR约为0.6。2年的EFS率约为65%，2年的OS率约为80%。总体而言，研究数据没有本质上的差异。目前关于围手术期免疫治疗的最大争议是单纯的术前新辅助免疫治疗和术前新辅助＋术后辅助免疫治疗的意义和价值，这是值得我们进一步思考的问题。
表1 各项研究结果汇总
关于围手术期免疫治疗的思考与问题
替代终点：pCR能否预测EFS和OS？
手术后约1周我们能得到pCR的结果，而OS需要等待5-10年时间，能否采用短期指标预测长期疗效是一直以来的问题。CheckMate-816、KEYONTE-671、Neotorch研究均显示出pCR和EFS的较强相关性，但pCR仍然不能完全替代OS终点，目前为止CheckMate-816、KEYONTE-671、Neotorch这三项研究的成熟度分别为50%、35%、35%，即约有2/3-1/2的患者未发生OS事件。因此还需要等待研究数据的足够成熟，才能更稳妥的解答问题。乳腺癌在新辅助治疗领域的研究走在前沿，2023年在JCO杂志发表的一项Meta分析显示，HER2阳性乳腺癌接受新辅助靶向联合化疗后的结果显示，在患者个体水平上，pCR与EFS/OS有较强的相关性，但临床研究整体水平依然有很强的异质性。总体而言，从现有数据和Meta分析可见，pCR与EFS、OS结果有较强的相关性，最终能否成为完全替代的预测指标仍需等待。
优势人群：PD-L1表达是否影响疗效？
CheckMate-816研究显示，PD-L1≥50%患者人群的pCR率为44.7%，而PD-L1＜1%患者人群的pCR率为16.7%。可见，PD-L1表达状态与pCR呈正相关。AEGEAN研究显示，随着PD-L1表达水平的升高，pCR、EFS的获益随之增大。CheckMate 77T研究显示类似的结果，RATIONALE-315研究目前公布数据可见，PD-L1≥1% vs＜1%患者人群的pCR率具有差异。
KEYONTE-671研究可见其EFS获益与EFS获益有相关性。总体上，PD-L1表达与目前的替代终点pCR和EFS具有较强的相关性。
KEYONTE-024/ KEYONTE-189/ KEYONTE-407等研究显示，免疫单药在PD-L1≥50%患者人群具有显著的疗效和获益。而在围术期免疫治疗领域，在PD-L1≥50%患者中是否需要免疫联合化疗或仅需要免疫单药。吴一龙院长团队开展的CTONG1804研究显示，在PD-L1≥50%患者人群中，纳武利尤单抗联合化疗的MPR率和pCR率明显优于免疫单药。因此在PD-L1≥50%患者中，晚期患者中免疫单药具有较好的疗效，而在早期患者中免疫联合化疗可能是更好的治疗选择。
优势人群：是否需要辅助治疗？ctDNA对疗效的预测作用？
入组CheckMate-816研究的患者不接受术后辅助治疗，EFS HR为0.68，CheckMate 77T研究设计入组患者需要接受术后的辅助治疗，EFS HR为0.58，但研究开展过程中并不是所有患者均接受了术后的辅助治疗，按不同辅助治疗状态分层的EFS结果显示，接受术后辅助治疗患者的EFS HR为0.45，而未接受辅助治疗患者的EFS HR为0.55。按pCR分层的结果显示，接受辅助治疗达到pCR患者的EFS HR为0.33，未接受辅助治疗未达到pCR患者的EFS HR为0.79。从中可见，经过前期的新辅助治疗，接受后续的辅助治疗的CheckMate 77T研究显示HR不断下降。同时也提示，即使针对通过术前的新辅助免疫治疗达到pCR的患者，也有必要继续接受术后的辅助治疗。
图2 不同分层因素的EFS HR
针对优势人群的筛选和评估，CheckMate-816研究显示，无论在纳武利尤单抗＋化疗组还是单纯化疗组中，ctDNA清除患者的pCR率高于ctDNA未清除患者的pCR率。 AEGEAN研究开展过类似的研究，结果提示，在基线ctDNA阳性患者中，度伐利尤单抗组ctDNA清除率更高；早期ctDNA清除率可能与更高的pCR和MPR相关，所有达到pCR的患者和＞90%达到MPR的患者在C4D1时显示ctDNA清除。另外CTONG1804研究提示，切除后和术后1个月两个时间点ctDNA清除状态可较好的预测疗效。因此总体上ctDNA监测对于围术期免疫治疗具有较强的预测作用。
手术结局：新辅助免疫治疗对手术率、AE的影响？
不同临床研究纳入了不同分期，总体上手术切除率约为80%。RATIONALE-315研究的手术切除率为84.1%，围手术期免疫治疗后的手术率最高能达到约84%，即约有20%的患者通过前期治疗，仍没有获得手术机会。IIIb期患者若没有接受手术治疗，临床医生相对容易接受。若II期或更早期患者通过前期治疗未获得手术机会，多数专家会认为治疗方案仍值得进探讨。
图3 不同临床研究的手术结局
橙色代表了不同研究手术取消的患者占比。黄色代表患者因疾病进展导致无法接受手术治疗，RATIONALE-315和Neotorch研究中这一比例数值最低，分别为2.2%和2.5%，绿色代表因不良事件（AE）导致的无法手术，发生率为1.1%-6%不等。总体上因药物本身导致无法手术的占比约5%-10%。我们中心参与了CheckMate-816和RATIONALE-315，治疗过程中，有的患者通过新辅助治疗，影像学评估接近完全缓解，部分患者这种情况下就不愿意再接受手术治疗。因此取消手术的原因需要进一步细分，不能将原因全部归为药物相关。
突变人群：EGFR阳性NSCLC患者，新辅助治疗方案的探索
既往研究显示，新辅助免疫联合策略在EGFR突变患者中的疗效不一，且患者人群少。钟文昭教授团队开展的一项回顾性研究分析了40例驱动基因突变NSCLC患者进行术前诱导免疫＋化疗的疗效。结果显示，新辅助免疫联合化疗在可切除EGFR突变NSCLC患者中的ORR为63.2%，MPR率为42.1%，pCR率为10.2%。均较单纯靶向治疗或单纯化疗明显提高。另一项前瞻性II期CTONG2104研究显示，信迪利单抗联合化疗新辅助治疗EGFR突变NSCLC患者的MPR为44%，其中4例患者接近pCR。回顾既往包括CTONG1103等新辅助靶向治疗研究发现，新辅助靶向治疗的pCR率为0-12%。相比而言，免疫治疗在此类患者中的pCR能达到10%提示了其治疗潜力。因此未来需要更多研究探索免疫治疗和靶向治疗在EGFR突变新辅助治疗领域的潜力。
总结与展望
替代终点：pCR能否预测OS，仍拭目以待，期待未来1-2年的研究结果。
优势人群：PD-L1高表达与更高的pCR率和EFS相关，ctDNA一定程度上可以预测pCR率，整体进行动态监测将发挥关键作用。
手术结局：新辅助免疫治疗不影响手术。
突变人群： EGFR突变NSCLC患者的新辅助治疗方案仍在研究中，目前已出现有意义的研究方向值得进一步探索。
排版编辑：樊雅琦
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