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王华教授：泽布替尼 vs BR方案治疗初治CLL/SLL多种高危因素方面具有广泛的优越性

03月06日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

泽布替尼是一种新一代BTK抑制剂，在慢性淋巴细胞白血病(CLL)/小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)患者中具有高效力、选择性和安全性。SEQUOIA研究比较了泽布替尼和 BR 方案在无del(17p)的初治 CLL/SLL 患者中的疗效。近日，Blood报道了3期SEQUOIA研究不伴有del(17p)的CLL/SLL患者生物标志物亚组分析。本文特邀中山大学附属肿瘤医院王华教授针对该研究进行点评，详情如下。

研究详情

泽布替尼是一种布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂，具有高效力、选择性和疗效，安全性特征良好。在 3 期 SEQUOIA 研究（NCT03336333; Tam 等.《柳叶刀·肿瘤学》. 2022）中，与 BR方案治疗相比，泽布替尼在无del(17p)的初治CLL/SLL患者（pts）中显示出明显的无进展生存期（PFS）（风险比[HR]，0.42; 95% CI，0.28-0.63; 双侧 P<0.0001）优势。研究者根据各种生物标志物，包括一些已知的 CLL 不良预后因素，对两种治疗臂中的 PFS 进行了亚组评估。

研究方法

SEQUOIA 研究的详细信息先前已描述过（Tam 等. 柳叶刀·肿瘤学. 2022）。共有 479 名队列 1 中的患者被随机分配到泽布替尼（n=241）或 BR（n=238）。在筛选时收集的血液（CLL）或骨髓（SLL）样本用于荧光原位杂交检测染色体异常、细胞遗传学分析复杂核型（CK）、下一代测序（NGS）用于欧洲慢性淋巴细胞白血病研究倡议（ERIC）的免疫球蛋白重链可变（IGHV）基因突变和表达克隆，以及超灵敏靶向 NGS 用于 106 个基因的突变分析。对于下一代测序，所有突变等位基因频率≥1%的致病突变都进行了分析。使用对数秩检验和 HR 并通过 Kaplan-Meier 方法总结生物标志物与 PFS 之间的关联。数据截止日期为 2022 年 10 月 31 日。

研究结果

总体而言，在两种治疗臂中分析的 CLL 特征分布相似（表）。在有细胞遗传学异常的患者中，泽布替尼在有 del(11q)（P<.001）、del(13q)（P<.001）、trisomy 12（P<.01）或 CKT ≥3（P<.01）的患者中表现出较之于BR方案更好的PFS（表）。此外，与没有这些遗传学异常的CLL患者相比，泽布替尼治疗对具有不良预后因素 del(11q)（P=.05）或中间预后因素 trisomy 12（P=.40）的患者带来了相似的PFS获益（表）。值得注意的是，在泽布替尼治疗臂中，CKT ≥3 与更差的 PFS 无关（P=.18;表）。

在泽布替尼治疗臂中，无论是突变IGHV（mIGHV）还是未突变IGHV（uIGHV）的患者，均比BR治疗臂中的患者有更好的PFS（uIGHV：P<.0001;mIGHV：P<.01;表）;ERIC认证提供者的分析得到了证实。此外，泽布替尼治疗对 IGHV 突变状态的 PFS 没有影响（P=.12）。在 uIGHV 的患者中，IGHV1-69 是两臂中最普遍的表达克隆（泽布替尼：24.6%[31/126]；BR：30.7%[39/127]）。在本研究中，具有 uIGHV 和 IGHV1-69 克隆的患者应用泽布替尼治疗后与BR相比具有显著更优的PFS（P<.0001）。

在所有患者中，最常突变的基因是 ATM（泽布替尼：11%；BR：16%）、SF3B1（泽布替尼：17%；BR：21%）、NOTCH1（泽布替尼：20%；BR：20%）和 BRAF（泽布替尼：11%；BR：7%；表）。在 CLL 中与不良预后相关的突变的患者用泽布替尼比用 BR 有更好的 PFS（例如，ATM[P=.02]，BRAF[P=.01]，NOTCH1[P<.001]，SF3B1[P<.001]；表）。此外，泽布替尼治疗的患者无论是否有 ATM（P=.58）、NOTCH1（P=.38）和 SF3B1（P=.39）突变，都具有相似的PFS。

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研究总结

在 SEQUOIA 队列 1 中，根据所分析的生物标志物，TN del(17p)-阴性 CLL/SLL患者在泽布替尼和BR两个治疗臂中均匀分布。泽布替尼治疗的患者的 PFS 在所有分析的生物标志物亚组中均优于 BR 治疗的患者，包括一些已知的 CLL 不良预后标志物，如 del11q、CKT≥3 和 uIGHV。重要的是，在泽布替尼治疗臂中，具有不良预后生物标志物的患者显示出与没有这些标志物的患者相当的PFS获益。与其他BTK抑制剂如伊布替尼和阿可替尼一样，IGHV突变状态不影响 PFS 结果（Bartosz et al. Hematology in Clinical Practice 2022）。然而，与基于伊布替尼治疗方案治疗的初治或复发/难治性患者的报告相反，CKT ≥3 与泽布替尼治疗患者的 PFS 较差无关（Rigolin et al. Blood. 2021; Thompson et al. Cancer. 2015）。这项研究进一步证明，泽布替尼是CLL/SLL患者的一种有价值的一线治疗选择。

大咖点评

王华

副主任医师、副教授、硕士导师、临床肿瘤学博士

中山大学附属肿瘤医院血液肿瘤科
中国抗癌协会肿瘤与微生态专业委员会青委副主委
中国抗癌协会康复会血液分会委员
广东省预防医学会血液肿瘤专委会常委
广州抗癌协会肿瘤复发与转移专业委员会常委
广东省抗癌协会化疗专业委员会委员
广东省抗癌协会靶向与个体化治疗专业委员会委员
广东省抗癌协会肿瘤姑息与康复治疗青委会常委
广东省医学会血液病分会青年委员
以第一或通讯作者发表SCI论文30余篇，主持国家自然基金、
广东省自然基金等6项科研项目。专业方向：淋巴造血系统肿瘤的综合诊治
，对多发性骨髓瘤和侵袭性淋巴瘤有较丰富经验

王华教授：泽布替尼作为我国自主研发的新一代BTK抑制剂，通过改进生物利用度、半衰期和选择性，实现了对BTK蛋白的更完全持久抑制，从而进一步提高了其疗效和安全性。2023年5月份，泽布替尼获得了中国国家药品监督管理局（NMPA）批准，用于治疗新诊断的成人慢性淋巴细胞白血病（CLL）或小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）患者和新诊断的成人华氏巨球蛋白血症（WM）患者。

作为成人白血病最常见的类型，成人慢性淋巴细胞白血病(CLL)/小淋巴细胞淋巴瘤(SLL) 约占白血病新发病例的1/4^[1]，是一种危及生命的血液肿瘤。目前，我国CLL/SLL的发病率约为0.18/10万^[2]，且呈现上升趋势。

此次泽布替尼在一线CLL/SLL的适应症获批主要是基于SEQUOIA研究。在SEQUOIA试验中，泽布替尼对比苯达莫司汀联合利妥昔单抗在一线慢淋患者治疗中呈现出显著的无进展生存期（PFS）优势（HR:0.42，[95%CI：0.28，0.63]，p<0.0001）^[3]。此外，相较免疫化疗，SEQUOIA研究证明，经泽布替尼治疗的初治CLL/SLL患者在腹泻、恶心呕吐及疲劳方面的改善更显著。患者在迎来更长生存的同时，生活质量也有望得到提升。

本文报道了评估泽布替尼在初治 CLL/SLL 患者中的疗效，并根据各种生物标志物进行了亚组分析。研究结果显示，泽布替尼在无 del(17p)的患者中显示出明显的 PFS 优势，并且在多种生物标志物亚组中均优于 BR 方案。这表明泽布替尼具有高效力和选择性，为 CLL/SLL 患者提供了有价值的一线治疗选择。

研究发现，细胞遗传学异常如 del(11q)、del(13q)、trisomy 12 和 CKT ≥3 等不良预后因素并未影响泽布替尼治疗患者的 PFS 获益，这与其他 BTK 抑制剂的报告有所不同。此外，无论 IGHV 突变状态如何，泽布替尼治疗均能带来更好的 PFS。对于具有常见突变基因如 ATM、SF3B1、NOTCH1 和 BRAF 的患者，泽布替尼也显示出优势。

然而，需要注意的是，这项研究仍存在一些局限性，例如样本规模相对较小，随访时间有限等。此外，不同的临床试验可能存在差异，需要进一步的研究来验证这些结果并探索泽布替尼在更广泛患者群体中的应用。

总的来说，这项研究为泽布替尼在 CLL/SLL 治疗中的应用提供了更多证据，并强调了生物标志物在个体化治疗中的重要性。未来的研究可以进一步深入探讨泽布替尼与其他治疗策略的联合应用，以及其在不同患者亚组中的长期疗效和安全性。

参考文献

[1] Brown JR. et al.Broad Superiority of Zanubrutinib (Zanu) Over Bendamustine + Rituximab (BR) Across Multiple High-Risk Factors: Biomarker Subgroup Analysis in the Phase 3 SEQUOIA Study in Patients With Treatment-Naive (TN) Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL)/Small Lymphocytic Lymphoma (SLL) without del(17p). Blood.NOVEMBER 28, 2023
[2]. Yao Y, Lin X, Li F, Jin J, Wang H. The global burden and attributable risk factors of chronic lymphocytic leukemia in 204 countries and territories from 1990 to 2019: analysis based on the global burden of disease study 2019. Biomed Eng Online. 2022 Jan 11;21(1):4. doi:10.1186/s12938-021-00973-6. PMID: 35016695; PMCID: PMC8753864.
[3].https://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MzA4ODQxMjgzNw==&mid=2654028680&idx=1&sn=af420ac7e860be0b26463c2e71c6e3f4&chksm=8bef6442bc98ed5477c5b17bb4973baa552611206f55c8c4b11ba9e7d7f032389914c3dcb45a&scene=27

责任编辑：Amiee
排版编辑：guangli

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