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首次！自然树突细胞疗法治疗黑色素瘤III期临床试验

03月04日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

2024年2月23日，Nature Communications发表了MIND-DC研究结果，该研究由荷兰Radboud大学医学中心的I. Jolanda M. de Vries主导。研究聚焦于IIIB/C期黑色素瘤患者，探讨了自然树突细胞（nDC）疗法作为辅助治疗的有效性。结果显示，尽管nDC治疗成功激发了免疫反应，但在提高无复发生存率（RFS）方面并未显示出显著优势。该研究是首项自体树突状细胞治疗黑色素瘤的III期试验，为树突细胞免疫疗法在癌症治疗中的应用提供了新的见解。

研究背景

黑色素瘤是一种高度侵袭性的皮肤病，尽管手术切除可以提供治愈机会，但IIIB/C期患者仍有较高的复发风险。自然树突细胞（nDCs）作为一种强大的抗原呈递细胞，对于诱导针对肿瘤的适应性免疫反应至关重要。然而，尽管在早期研究中显示出安全性和免疫原性，基于nDC的免疫疗法在生存益处方面尚未得到证实。

研究方法

在这项双盲、随机、安慰剂对照的III期临床试验中，148例接受过手术切除的IIIB/C期黑色素瘤患者被随机分配到nDC治疗组（n=99）或安慰剂组（n=49）。nDC治疗组接受了含有肿瘤抗原的自体CD1c+常规和浆细胞样DCs的淋巴结内注射。主要终点是2年RFS率，次要终点包括中位RFS、2年和中位总生存期（mOS）、不良事件概况和免疫反应。

患者的基线特征在两组之间均衡分布，包括年龄、性别、BMI、原发肿瘤阶段、淋巴结阶段、AJCC第7版分期、表现状态、BRAF状态和HLA型。

表1.入组患者基线

图片1.png

研究结果

研究结果显示，nDC治疗组的2年RFS率为36.8%，而安慰剂组为46.9%（p=0.31），表明在统计学上没有显著差异。中位RFS在nDC治疗组为12.7个月，安慰剂组为19.9个月（HR1.25；90% CI: 0.88−1.79；p=0.29），进一步证实了这一趋势。两组的mOS均未达到，且HR为1.32（90% CI: 0.73−2.38；p=0.44），表明在OS方面也未观察到显著差异。

图片2.png 图1. RFS和OS Kaplan−Meier生存曲线

安全性方面，nDC治疗组和安慰剂组分别有94%和100%的患者经历了至少一次1-2级不良事件。与血液净化相关的1-2级不良事件在nDC治疗组中为47%，在安慰剂组中为41%。治疗相关的1-2级不良事件在nDC治疗组和安慰剂组中分别为79%和82%。最常见的相关不良事件包括类似流感的症状、注射部位疼痛或血肿、疲劳和感觉异常（在血液净化期间）。3级不良事件在nDC治疗组中的5%和安慰剂组中的6%的患者中报告，但没有报告超过1例患者的事件，除了晕厥。严重不良事件在14例患者中发生，其中只有1例被认为是可能与研究治疗有关的，即在血液净化后不久发生的伤口感染（在任何治疗注射之前）。此外，nDC治疗组中报告了1例可能与治疗有关的疑似意外严重不良反应（2级风湿性多肌痛）。没有与治疗相关的死亡。

表2 .安全性特征

图片3.png 在免疫反应方面，nDC治疗组中有67.1%的患者显示出功能性抗原特异性T细胞反应，而安慰剂组中这一比例为3.8%（p<0.001），表明nDC治疗能够诱导针对肿瘤相关抗原的免疫反应。然而，尽管在nDC治疗组中观察到了较高的功能性T细胞反应，这些免疫反应并未转化为临床益处。这一发现提示，尽管nDC治疗在免疫学上是有效的，但在转化为临床结果方面可能存在其他影响因素，如免疫反应的强度、诱导T细胞的细胞毒性能力以及选择的肿瘤抗原。

图片4.png 图2.研究人群免疫反应

研究讨论疗

尽管nDC治疗在IIIB/C期黑色素瘤患者中产生了特异性免疫反应并被良好耐受，但未观察到RFS的临床益处。这可能与肠道微生物组的差异有关，尽管在已知预后因素和基线特征上进行了分层。此外，随着抗PD-1抗体成为荷兰的标准辅助治疗，研究的招募在纳入148例患者后提前停止，因为继续进行安慰剂对照试验不符合伦理。尽管如此，nDC治疗组的RFS率未能显示出改善，甚至显示出轻微的、非显著的生存劣势。

MIND-DC研究的主要局限性在于，尽管nDC治疗成功诱导了免疫反应，但未能显著提高IIIB/C期黑色素瘤患者的RFS率，且在OS方面也未观察到差异。

亮点在于，nDC治疗显示出良好的安全性和耐受性，且在免疫学上能够诱导强烈的抗原特异性T细胞反应，这为未来基于DC的免疫疗法提供了有价值的数据和潜在的改进方向。此外，该研究是首次使用自然循环DCs进行的随机III期临床试验，为该领域的研究提供了新的视角。

研究结论

MIND-DC研究是首次使用nDC疗法进行的随机试验，证实了nDC产品的执行和生产是可行的，且耐受良好。然而，在III期黑色素瘤患者中，辅助性nDC免疫疗法虽然诱导了免疫反应，但并未观察到临床益处。未来的研究需要进一步探索免疫反应和相应的肿瘤微环境，以指导基于DC的免疫疗法在癌症和其他疾病中的发展方向。

参考文献

Bol KF, Schreibelt G, Bloemendal M, et al. Adjuvant dendritic cell therapy in stage IIIB/C melanoma: the MIND-DC randomized phase III trial. Nat Commun. 2024 Feb 23;15(1):1632.

责任编辑：TY
排版编辑：TY

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