套细胞淋巴瘤（MCL）是起源于淋巴结滤泡套区内的中等或小B细胞非霍奇金淋巴瘤（NHL），约占所有NHL的5%。MCL整体侵袭性较高，异质性强，发病率随年龄增长而上升。近年来，随着新药和新型治疗方式不断涌现，MCL患者预后取得了极大改善，其中，布鲁顿氏酪氨酸激酶抑制剂（BTKi）革新了MCL治疗，已成为复发/难治性（R/R）MCL患者标准治疗方案。2023年12月9~12日，第65届美国血液学会（ASH）年会在美国圣迭戈盛大召开，MCL领域也公布了诸多最新研究进展，【肿瘤资讯】特邀圣路易斯华盛顿大学医学院Brad Kahl教授接受专访，向读者介绍MCL治疗领域的前沿资讯。
肿瘤资讯：能否请您介绍近年来MCL治疗领域主要有哪些进展？并谈谈BTKi在其中的重要作用。
Brad Kahl教授：过去MCL治疗只能依靠化疗或免疫化疗方案，近几年，MCL治疗领域发生了巨大变化。对年轻MCL患者，在一线接受大剂量Ara-C诱导方案及自体造血干细胞移植（ASCT）后，接受利妥昔单抗维持治疗能够明显改善生存。在去年ASH大会上，一项随机、开放标签、国际多中心的III期临床Triangle研究显示，在标准治疗中加入BTKi可进一步改善患者生存，并提示BTKi的加入或可减少患者对ASCT的需求。Triangle研究在欧洲及以色列共入组870名患者，去年公布的研究结果已证实当前标准治疗未优效于含BTKi无ASCT的治疗方案，支持将BTKi用于年轻MCL患者的一线治疗，更多结果即将公布。个人认为，这项研究能够改写年轻MCL患者的标准治疗方案，使患者很可能不再需要接受ASCT治疗，这是一个巨大的治疗进步。
对老年MCL患者来说，标准治疗方案是BR方案治疗后采用利妥昔单抗维持治疗。目前也有将BTKi加入标准治疗方案中的趋势。去年公布的SHINE研究显示加入BTKi能够改善疾病控制，但同时出现了部分毒性反应，因感染或其它原因导致的死亡人数有所上升。因此，目前BTKi尚未正式应用于老年MCL患者的治疗。随着新一代BTKi的广泛应用，如果将SHINE研究中使用的伊布替尼更换为安全性更佳的泽布替尼、阿可替尼，这一联合方案仍然值得未来持续关注。此外，还有几项关键研究会在未来1~2年公布结果，如ECHO研究和Mangrove研究，两项研究均对BTKi在老年MCL患者的一线治疗中的应用展开了探索，我对研究结果非常期待。
肿瘤资讯：今年ASH大会中，许多BTKi治疗MCL的研究进展纷纷亮相，你对此有何看法？
Brad Kahl教授：就本届ASH大会公布的研究来看，有两项MCL研究使我印象十分深刻，其中一个是BOVen研究，研究中应用泽布替尼+奥妥珠单抗+维奈克拉的“无化疗”联合方案一线治疗存在p53突变的MCL患者。我们知道，具有p53突变的MCL患者接受化疗后预后较差，因此，新治疗方案的出现令人充满期待。据我所知，BOVen研究是第一项仅关注p53突变患者治疗的研究。泽布替尼+奥妥珠单抗+维奈克拉联合方案的有效性与耐受性都非常不错，具有较高ORR，完全缓解（CR）率高（88%）；2年PFS率和OS率分别为72%和 75%，远优于其它免疫化疗方案的治疗结果。BOVen研究证实了“无化疗”方案对P53突变的MCL患者具有重要意义，研究人员与临床医生应高度关注这项研究。
BOVen研究PFS(左)和OS(右)
此外，SYMPATICO研究结果也颇具前景。SYMPATICO研究是一项全球随机对照III期临床试验，对比了伊布替尼与伊布替尼+维奈克拉治疗R/R MCL患者中的疗效与安全性。研究显示相较伊布替尼单药，伊布替尼联合维奈克拉可显著改善患者PFS，因此，我相信SYMPATICO研究结果未来有望革新R/R MCL患者的标准治疗。
肿瘤资讯：您认为哪些因素能够影响BTKi的疗效与安全性？您对BTKi在MCL治疗领域的应用前景有何看法？
Brad Kahl教授：BTKi应用于MCL治疗已有10年。一代BTKi伊布替尼由于存在脱靶效应，毒性反应较为突出，如高血压、房颤等。因此，具有更高选择性的新一代BTKi泽布替尼、阿可替尼成为了更佳选择。新一代BTKi不仅在安全性方面相较伊布替尼更优，泽布替尼在慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）中展开的头对头ALPINE研究证实了泽布替尼相较伊布替尼更佳有效性，使其成为目前大部分临床医生的首选BTKi。
目前在MCL治疗领域，主要目标是将新一代BTKi加入一线治疗，以上几项相关研究都值得关注。此外，三代非共价BTKi也是具有前景的新型药物，随着相关试验逐渐开展，也许两年后我们能够明确共价BTKi与非共价BTKi之间的优劣，从而进一步优化BTKi的临床应用。
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