【2023ASH淋巴瘤新进展】新一代BTKi 单药治疗或可改善惰性淋巴瘤患者的预后

1.3期SEQUIOIA研究中的生物标志物亚组分析显示，无论患者的生物标志物亚组如何，泽布替尼在初治的慢性淋巴细胞白血/小淋巴细胞白血病（CLL/SLL）患者中显示出广泛的无进展生存（PFS）优势，进一步强调泽布替尼作为CLL/SLL患者一线治疗的重要性。
2.该项研究显示，泽布替尼可为阿可替尼不耐受的患者带来临床获益。

研究背景

泽布替尼是一种布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂，具有高选择性和良好的安全性。在3期SEQUOIA 研究中，泽布替尼相较于BR治疗，在无del(17p)的慢性淋巴细胞性白血病/小淋巴细胞性淋巴瘤（CLL/SLL）且为初治（TN）患者（队列1）中展现出更显著的无进展生存期（PFS）优势。研究者们基于多种生物标志物，包括若干已知的CLL不良预后因素，对两种治疗策略在不同亚组患者中的PFS进行了评估。

主要研究方法

在SEQUOIA研究队列1中，共有479例患者随机接受泽布替尼（n=241）或BR（n=238）治疗。在筛选时收集的血液（CLL）或骨髓（SLL）样本用于荧光原位杂交检测染色体异常、细胞遗传学分析检测复杂核型（CK）、下一代测序（NGS）检测免疫球蛋白重链可变（IGHV）基因突变和表达克隆，以及超灵敏靶向NGS检测106个基因的突变。研究者使用 log-rank检验和HR评估生物标志物与PFS的关联，并用Kaplan-Meier方法进行总结。

主要研究结果

总体而言，两治疗组在分析的CLL特征分布上呈现相似性。在存在染色体异常的患者中，泽布替尼组伴有del（11q）（P<.001）、del（13q）（P<.001）、trisomy 12（P<.01）或 CKT≥3（P<.01）患者的PFS更长。此外，与无异常的患者相比，泽布替尼同样为伴del（11q）（P=.05）或 trisomy 12（P=.40）等不良预后因素的患者提供了相似的PFS益处。值得注意的是，在泽布替尼治疗组中，CKT≥3与较差的PFS无显著关联（P=.18）。

在泽布替尼组中，无论患者的IGHV是否突变（mIGHV 或 uIGHV），其PFS均显著优于BR 组。此外，泽布替尼治疗对uIGHV患者的PFS无显著影响。在uIGHV患者中，IGHV1-69是两个治疗组中最常见的表达克隆。在本研究中，泽布替尼组中伴 IGHV1-69 克隆uIGHV患者的PFS显著更好（P<.0001）。

在所有患者中，最常突变的基因是 ATM、SF3B1、NOTCH1和 BRAF。与BR治疗相比，泽布替尼治疗可为伴有不良预后相关突变的CLL患者带来PFS的显著改善。此外，在泽布替尼治疗组中 伴有ATM、NOTCH1和SF3B1突变的患者与未突变的患者的PFS相似。

主要研究结论

在SEQUOIA研究的队列1中，根据所分析的生物标志物，TN且del(17p)阴性的CLL/SLL患者在泽布替尼和BR治疗组之间分布均匀。在分析的所有生物标志物亚组中，接受泽布替尼治疗患者的PFS更优。重要的是，在泽布替尼治疗组中，具有阴性预后生物标志物的患者的PFS获益与无这些标志物的患者相当。与其他BTK抑制剂（伊布替尼和阿卡布替尼）相似，IGHV突变状态并不影响患者治疗后的PFS结果。然而，与伊布替尼为基础治疗方案治疗TN或R/R CLL患者的研究结果相反，CKT≥3与泽布替尼组患者较差的PFS无关。这项研究进一步证实了泽布替尼尼作为CLL/SLL患者一线治疗的潜在价值。

研究背景 

布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（BTKi）是治疗B细胞恶性肿瘤的关键药物；然而，给药后的不良反应（AEs）可能会限制它们的使用，其中许多AEs可能是由于对其他酪氨酸激酶的脱靶抑制引起的。新一代 BTKi泽布替尼旨在通过最大限度地减少脱靶结合从而最大限度地提高耐受性。本项正在进行的2期研究初步结果显示，对于伊布替尼和/或阿可替尼不耐受的患者，泽布替尼展现出良好的耐受性。

主要研究方法

患有CLL/SLL、华氏巨球蛋白血症（WM）、套细胞淋巴瘤（MCL）或边缘区淋巴瘤（MZL）且符合方案定义的阿可替尼不耐受标准的患者将被纳入研究。既往接受过BTKi治疗但病情恶化的患者除外。研究者对安全性和有效性进行了评估，包括阿可替尼不耐受事件的复发。

主要研究结果

截至2023年5月15日，队列2中共有27例患者接受了泽布替尼治疗。中位治疗时间为11.4个月，中位随访时间为12.4个月。患者既往治疗次数的中位数为2次；其中13例患者（48%）既往接受过伊布替尼和阿可替尼治疗。阿可替尼的中位累积暴露期为5.4个月（0.5~33.7个月）。7例患者停药，20例患者继续接受治疗。27例患者共报告了40例阿可替尼不耐受事件，最常见的是关节痛（6例）、头痛（5例）等。
在泽布替尼治疗后，有28起阿可替尼不耐受事件（70%）未复发，12起（30%）复发，其中2例患者因复发而停药；1例患者因摔倒后研究者决定而停药。在3例既往使用伊布替尼和阿可替尼时出现相同不耐受事件的患者中，2例在使用泽布替尼后未再出现这些事件，1例患者以较低的级别（1级）复发。尽管许多患者在入组时疾病控制良好，但在接受泽布替尼治疗获得缓解的25例患者中，24例（96%）患者保持或加深了缓解（至少疾病稳定），16例（64%）患者的疾病稳定状态优于基线。

主要研究结论 

泽布替尼的中位暴露时间比阿可替尼停药前的累积暴露时间长6个月，17例患者（63%）的阿可替尼不耐受事件未复发，在25例接受泽布替尼治疗且有疗效的患者中，24例（96%）患者的病情得到了控制。这表明，对阿可替尼不耐受的患者，改用泽布替尼可改善其生存预后。