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徐瑞华教授团队发文，系统概述ADC药物的发展现状及未来

2024年02月28日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

近年来，抗体偶联药物（ADC）已经取得了突破性进展，成为抗肿瘤药物中发展最迅速的领域之一，但是尚存在诸多未满足的需求。近日，中山大学肿瘤防治中心徐瑞华教授团队于国际权威期刊Cancer Communications发表综述，系统概述了ADC药物的发展现状和未来方向。本文由中山大学肿瘤防治中心蒲恒颖教授审校

背景

生物制药创新技术促进ADC药物发展，开启了抗肿瘤治疗新时代。ADC药物由一个抗体，一个载荷（高效毒性药物分子）和连接子构成。ADC可通过特异性识别抗原，释放载荷杀灭靶细胞。部分ADC小分子可穿透细胞膜，进一步杀伤周围肿瘤细胞，称为旁观者杀伤效应。某些ADC还具有抗体免疫效应，如补体依赖细胞毒作用（CDC），抗体依赖细胞介导细胞毒作用（ADCC）和抗体依赖细胞吞噬作用（ADCP）。

ADC药物和靶向及化疗药物存在以下差异。第一，传统抗体通过抑制信号通路或促进肿瘤生长的生理过程起作用。ADC在抗体结合肿瘤细胞靶抗原后，细胞毒载荷通过直接抑制肿瘤细胞有丝分裂或破坏DNA结构起到抗肿瘤效应。因此ADC具有更强的杀伤效率和较低的系统毒性。第二，对于靶向治疗耐药的患者，通过相同靶点起作用的ADC药物依旧有效。最后，ADC可以攻击新的治疗靶点如TROP2。

目前（截至2023年3月）已经有15款ADC获批。体内效应和代谢过程，靶点选择，药物结构，识别部位和连接子类型等的任何变化都可以导致药物疗效、毒性、药代动力学和精准释放的显著不同。因此，抗体设计，连接子技术，载荷，连接过程，不同生物技术平台成为开发ADC的主要障碍。

ADC的获批和临床应用

自2000年美国食品药品监督管理局（FDA）批准首个ADC以来，目前已经有15款ADC获批，其中13款上市。Belantamab mafodotin因Ⅲ期试验失败退市，Moxetumomab pasudotox因销售不佳退市。Mylotarg因不良反应移除主要市场，剂量分割后在2017年重新获批。

ADC的关键组分具有极大多样性。CD33是首个靶点，HER2是最常见靶点。主要IgG亚型是IgG1，但有2款是IgG4。IgG1抗体具有更长的血浆半衰期，更高的Fcγ受体（FcγR）结合效率，更强的ADCC和CDC效应，不易于组成多聚体。IgG4具有较弱的免疫活性效应，不需要抗体介导细胞毒作用时更为合适。2个ADC药物使用不可裂解连接子以降低脱靶毒性，大多数获批ADC（13/15）使用可裂解连接子以获得更好的旁观者杀伤效应。60%的ADC使用微管结合载荷，20%使用针对DNA载荷。使用拓扑异构酶（Top）Ⅰ抑制剂的载荷具有更高药物抗体比（DAR），更为高效。

ADC研发现状

除了15款获批ADC外，目前世界范围内有189个ADC正在积极进行临床评估。在2016年前每年仅0~3款ADC进入临床试验，之后ADC开发井喷。中国首个ADC于2014年进入临床试验，之后开始剧烈增长。

大多数新型ADC处于早期阶段，33款新型ADC进入中后期临床研究。HER2-ADC，TROP2-ADC和EGFR-ADC是最常见类型。中国除了HER2-ADC disitamab vedotin外，TROP2-ADC SKB264和EGFR-ADC MRG003都进入Ⅲ期临床研究。Claudin 18.2也是有潜力靶点。首个Claudin 18.2-ADC CMG901在胃癌患者中显示出良好疗效。前10种靶点ADC药物占所有ADC药物的48%，中国则为63%。

根据靶点、抗体、连接子、偶联方法和载荷的多样性，以及不同组分的结合方式，建立了不同的ADC平台以快速探索和验证新型ADC。这些平台具有不同特性，基于各自核心技术开发不同的ADC产品。

ADC的未来发展

目前基于药物结构和最佳临床应用模式进行了诸多探索。

ADC联合化疗、靶向治疗、免疫治疗等的联合研究正在进行。首先，联合化疗来自于传统化疗“1+1”概念。其次，作为新兴靶向化疗，ADC疗效很大依赖于靶向程度。因此增加ADC靶点抗原的联合方法可增强ADC治疗效应。此外，ADC联合放射性核素和化疗药物可能起到放疗和化疗的作用。

目前针对HER2的ADC药物联合正在进行，但是恩美曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗的疗效不令人满意。而HER2-ADC联合酪氨酸激酶抑制剂（TKI）可达到EGFR通路的持续抑制和良好治疗指数，可能是由于TKI具有改变细胞表面HER2分子丰度的能力。也有研究报道抗血管生成药物和ADC的联合。

ADC联合免疫治疗的研究也在进行，如Enfortumab vedotin联合帕博利珠单抗治疗尿路上皮癌显示出良好疗效。ADC和免疫治疗联合使用时需要考虑ADC和免疫药物对于患者免疫系统的综合作用。基于ADCs和免疫治疗药物的多样性和联合治疗的可能机制，ADC联合免疫治疗具有广大研究空间。

目前有一些新的联合角度值得探索。双载荷ADC的设计开发具有联合效应，可直接定位于靶点，有助于降低非靶毒性。ADC联合放疗的初步数据显示有效。ADC新辅助治疗和2种ADC的联合也是未来探索方向。

责任编辑：肿瘤资讯-小编
排版编辑：肿瘤资讯-小编