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在【肿瘤资讯】重磅栏目之“血液肿瘤年终盘点”上，中山大学肿瘤防治中心黄慧强教授对于2023年霍奇金淋巴瘤（HL）和非霍奇金淋巴瘤（NHL）治疗方面的主要研究进展进行深入解读，其中包括PD-1抑制剂、表观免疫调节剂、ADC药物、JAK1抑制剂等新药的应用情况。【肿瘤资讯】特此整理，以飨读者。
中山大学肿瘤防治中心 大内科副主任
中国老年保健协会理事
中国老年保健协会淋巴瘤专业委员会主委
中国初级卫生保健基金会粤港澳大湾区淋巴瘤专业委员会主委
CSCO中国抗淋巴瘤联盟副主席
CSCO甲状腺癌专委会名誉主委
中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会副主委
中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会青年委员会主委
广东省抗癌协会血液肿瘤专业委员会名誉主委
广东省中西医结合学会血液病专业委员会副主委
2023年HL治疗领域的主要研究进展
PET2驱动的针对早期低危HL的治疗
3期HD16研究旨在证明与一线联合治疗（CMT）方案相比，在多柔比星+博来霉素+长春新碱+达卡巴嗪 (ABVD) 2个周期治疗后达PET（PET-2）阴性的患者中省略累及野放疗（RT）巩固，在无进展生存期 (PFS) 方面具有非劣效性。研究结果显示，单独采用ABVD治疗组PET-2阴性患者的5年无进展生存（PFS）率略低（94.2% vs 86.7%），两组患者的毒性反应相似。而在接受CMT治疗的患者中，PET-2阴性患者的5年PFS率更高（94.0% vs 90.3%）。当以DS4作为阈值时，PET-2阳性和阴性患者5年PFS差异更为显著（90.3% vs 83.6%）[1]。
图1.CMT组PET-2 阴性和PET-2 阳性患者的Kaplan-Meier曲线
PD-1抑制剂联合AVD可为初治AS cHL患者带来更大的生存获益
3期SWOG S1826研究旨在评估新诊断晚期（AS）经典型HL（cHL）患者接受PD-1抑制剂纳武利尤单抗（N）序贯AVD方案和维布妥昔单抗（BV）序贯AVD方案的疗效和安全性差异。研究结果显示，N-AVD组的1年PFS率更高（1年PFS率: N-AVD组94% vs BV-AVD组86%）。此外，N-AVD方案的耐受性良好，研究中观察到的免疫相关不良事件（AE）相对较少[2]。
图2.两组患者PFS
PD-1抑制剂在R/R cHL或R/R PMBCL中表现出强大的抗肿瘤活性
KEYNOTE-B68研究评估PD-1抑制剂帕博利珠单抗在复发/难治性（R/R）cHL或R/R原发性纵隔大B细胞淋巴瘤（PMBCL）患者中的长期疗效和安全性。在研究中，R/R cHL患者的总缓解率（ORR）为66.7%，12个月PFS率和12个月总生存（OS）率分别为38.3%和89%。R/R PMBCL患者的ORR为50%，12个月PFS率和12个月OS率分别为33.3%和66.7%。研究中未发生5级AE，也未出现新的安全性信号。此外，研究降低了帕博利珠单抗给药频率，提高了治疗的便利性[3]。
PD-1抑制剂联合GemOx化疗治疗R/R cHL，疗效和安全性双优
一项由研究者发起的2期临床研究探索了PD-1抑制剂替雷利珠单抗联合GemOx（T-GemOx）治疗R/R cHL患者的疗效和安全性。研究的最佳ORR和完全缓解率（CR）分别为100%和96.7%。在诱导治疗结束时，患者的ORR和CR率分别为96.7%和93.3%。
图3.患者的最佳缓解情况和诱导结束后的缓解情况
患者12个月PFS率为96%，并且尚未达到中位PFS。80%和56.7%的患者缓解持续时间（DoR）分别为≥6个月和≥12个月。末次随访时，所有患者仍存活。研究中未发生因死亡或AE导致的停药[4]。
2023年NHL治疗领域的主要研究进展
B细胞淋巴瘤
ADC药物Pola联合ZR的轻化疗方案可改善新诊断老年体弱DLBCL患者的预后
一项针对老年体弱弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者的研究旨在探索ADC药物维泊妥珠单抗联合泽布替尼和利妥昔单抗（Pola-ZR）轻化疗方案作为一线治疗的疗效和安全性。在该研究的随访中未出现疾病进展或复发。在中期评估中，ORR高达100%，CR率为66.7%。在诱导治疗结束后接受评估的患者中，ORR和CR率均为100%。研究中所有AE均在支持治疗下获得缓解 [5]。
含CD19单抗的治疗方案可为R/R DLBCL带来较为持久的缓解
2期L-MIND研究旨在评估CD19单抗tafasitamab联合来那度胺在不符合自体干细胞移植条件的R/R DLBCL患者中的抗肿瘤活性和安全性。研究5年随访时的最佳ORR（57.5%）、CR率（41.3%）、部分缓解率（PR，16.3%）、中位PFS（11.6个月）和中位OS（33.5个月）与3年随访时的结果基本一致。此外，在5年随访中，AE的发生情况与既往报告的一致且可控[6]。
R2和aR2治疗方案在初治FL患者中的疗效卓越
随机2期SAKK35/10研究对比了CD20单抗利妥昔单抗（R）单药治疗与R联合来那度胺（R2）方案治疗初治滤泡性淋巴瘤（FL）的疗效。研究的长期随访结果显示，R2组的中位PFS（9.3年 vs 2.3年）、中位至下次治疗时间（TTNT）（未达到 vs. 2.1年）和中位缓解持续时间（DoR，未达到 vs 3.2年）均更长，超过60%获得缓解的患者在10年后仍处于首次缓解期。在安全性方面，R2组患者未出现严重的毒性反应[8]。
图4.患者的中位PFS，DoR，TTNT情况
在针对初治FL患者的3期RELEVANCE研究中，R2治疗方案也呈现出优异的疗效。RELEVANCE研究的6年OS率与SAKK35/10研究的结果相似（RELEVANCE 89% vs SAKK35/10 86%）。
图5.RELEVANCE研究和SAKK35/10研究患者6年OS率
另外，R2联合阿可替尼（aR2）也可为初治FL患者带来深度缓解。在一项2期研究中，治疗结束时，患者的CR率约为90%，所有患者均获得一定程度的缓解。2年PFS率和2年OS率分别79%和92%，且安全性可接受。此外，在5个治疗周期后，研究者发现该方案可诱导多种循环免疫细胞中有利的生物学变化。总体而言，aR2方案是初治FL患者安全有效的一线非化疗治疗方案[9]。
R2治疗方案可为初治MCL患者带来长期的生存获益
一项多中心的2期临床研究旨在探索R2方案在初治套细胞淋巴瘤（MCL）患者中的疗效和安全性。研究9年随访结果显示，47%疗效可评估的患者仍处于缓解状态。9年PFS率和9年OS率分别为51%和66%。通过分析发现，MIPI评分与患者的缓解情况或PFS之间无明显的相关性，但高风险MIPI与患者较差的OS相关联[10]。
图6.患者9年PFS和OS情况
OFCG方案可为初治CLL患者带来快速、深度的分子学缓解
多中心cwCLL-001研究旨在探索MRD驱动的奥布替尼联合氟达拉滨、环磷酰胺和奥妥珠单抗（OFCG）一线治疗慢性淋巴细胞白血病（CLL）的疗效。在6个周期的治疗后，所有患者均达MRD检测不到的状态，ORR为100%。在12个治疗周期后，所有患者均维持外周血和骨髓中的深度缓解。未发现≥3级的出血或心血管相关AE[11]。
T细胞淋巴瘤
JAK1抑制剂可为R/R PTCL患者带来较高的缓解率
2期JACKPOT8 PartB研究旨在进一步评估JAK1抑制剂戈利昔替尼（Golidocitinib）对于R/R外周T细胞淋巴瘤（PTCL）的疗效和安全性。研究结果显示，戈利昔替尼单药治疗的ORR为44.3%，CR率为23.9%。中位DoR、中位PFS和中位OS分别为20.7个月、5.6个月和19.4个月。研究中常见的≥3级TRAE为血小板减少症等[12]。
PI3Kδ抑制剂治疗R/R PTCL 6个月OS率可达75%
一项2期临床研究旨在探索PI3Kδ抑制剂林普利塞单药在R/R PTCL中的安全性和有效性。研究的中位随访时间为14.8个月，中位PFS和中位OS分别为5.5个月和14.2个月，6个月的OS率达到75%。患者ORR为48%，CR率为30%，疾病控制率（DCR）为68%。常见的≥3级的TRAE为中性粒细胞减少等[13]。
PD-L1抑制剂治疗R/R ENKTL高效低毒
2期GEMSTONE-201研究旨在评估PD-L1抑制剂舒格利单抗在R/R 结外NK/T细胞淋巴瘤（ENKTL）成人患者中的有效性和安全性。研究结果显示，患者治疗后的ORR（CR+PR）达46.2%，CR率达37.2%。此外，中位DoR未达到，6个月和12个月的DoR率分别为90.8%和86%。而6个月、12个月和24个月的OS率分别为79.2%、68.6%和54.6%。患者的DCR为22.7~54.4个月。另外，部分患者在停药后出现复发，因此需要进一步巩固治疗[14]。
CD38单抗联合PD-1抑制剂可为R/R ENKTL带来优异的ORR
多中心2期CISL2102/ICING研究探索了CD38单抗艾沙妥昔单抗（Isatuximab）联合PD-1抑制剂西米普利单抗（Cemiplimab）治疗R/R ENKTL的疗效和安全性。在该研究中，患者的CR率达43%，ORR达65%，DoR为21个月。此外，研究中未发生与治疗相关的死亡[15]。
PD-1抑制剂联合表观遗传调节剂具有较强的针对R/R ENKTL的抗肿瘤活性
一项1b/2期研究旨在探索表观遗传调节剂西达本胺联合PD-1抑制剂信迪利单抗（SCENT方案）治疗R/ R ENKTL的疗效和安全性。在研究的长期随访中，ORR为58.3%，CR率为44.4%。3年OS率为56%，而4年PFS率和4年DoR率分别为76%和68%。患者中位PFS为23.4个月。研究中常见的TRAE（≥10%）为中性粒细胞减少等。[16]。
总结
基于HL的特性，选择治疗策略时，不仅需要关注治疗方案的疗效，还应强调治疗方案的安全性和低毒性反应。PD-1抑制剂单药治疗、PD-1抑制剂联合AVD或GemOx等方案可有效地改善HL患者的预后，且安全性良好。
在NHL患者中，OFCG方案、R2和aR2等方案可显著延长患者的生存期。对于预后不良的T细胞淋巴瘤患者，PI3Kδ抑制剂、JAK1抑制剂、PD-L1抑制剂等新型疗法可为其带来更深度的缓解。总体而言，新药的不断问世不仅扩大了患者的治疗选择，也为患者实现治愈带来了希望。
1. Fuchs M, et al. Follow-up of the GHSG HD16 trialof PET-guided treatment in early-stage favorableHodgkin lymphoma.Leukemia .2023 0ct 16. doi:10.1038/s41375-023-02064-y
2. SWOG S1826, a randomized study of nivolumab(N)-AVD versus brentuximab vedotin(BV)-AVD in advanced stage (AS) classic Hodgkin lymphoma (HL) https://meetings.asco.org/abstracts-presentations/219808
3. Efficacy and safety of pembrolizumab every six weeks in relapsed/refractory classical Hodgkin lymphoma or primary mediastinal B-cell lymphoma: The phase 2 KEYNOTE-B68 trial.https://meetings.asco.org/abstracts-presentations/218291
4. ]Ding K, Liu H, Ma J, Yang H, Cao L, Wang H, Peng H, Shi W, Zhao X, Wu W, Zhu H, Li J, Fan L. Tislelizumab with gemcitabine and oxaliplatin in patients with relapsed or refractory classic Hodgkin lymphoma: a multicenter phase II trial. Haematologica 2023;108(8):2146-2154; https://doi.org/10.3324/haematol.2022.282266 IF: 10.1 Q1 B1.
5. YUHONG REN M, JINGLI ZHUANG, MD.2*, LING YUAN, MD.2*, LILI JI, MD, PHD3*, YANG KE3* AND PENG LIU, MD4. Polatuzumab Vedotin, Zanubrutinib and Rituximab Achieved Rapid and Deep Response in Previously Untreated Frail and ElderlyDiffuse Large B-Cell Lymphoma Patients [J]. ASH, 2023.
6. 2023 AACR: CT022 - Five-year efficacy and safety of tafasitamab in patients with relapsed or refractory DLBCL: Final results from the phase II L-MIND study
7. Yangzhi Zhao, et al. 2023 ASH. Abstract 4427.
8. https://doi.org/10.1182/blood-2023-173957
9. doi: 10.1097/01.HS9.0000971264.63302.14
10.Yamshon S,et al. Nine-year Follow-up of Lenalidomide Plus Rituximab as Initial Treatment for Mantle Cell Lymphoma.Blood Adv . 2023 Sep 8;bloodadvances.2023010606. doi: 10.1182/bloodadvances.2023010606.
11. Huayuan Zhu, et al. 2023 ASH. Abstract 4642.
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13.Yuqin Song, et,al. 2023 ASH. Abstract 306
14.Huang H, et alSugemalimab Monotherapy for Patients With Relapsed or Refractory Extranodal Natural Killer/T-Cell Lymphoma (GEMSTONE-201): Results From a Single-Arm, Multicenter, Phase II Study. J Clin Oncol. 2023 Jun 1;41(16):3032-3041. doi: 10.1200/JCO.22.02367. Epub 2023 Mar 30
15.2023 ASH：301 Isatuximab and Cemiplimab in Relapsed or Refractory Extranodal Natural Killer/T-Cell Lymphoma: A Multi-Center, Open-Labeled Phase II Study (CISL2102/ICING study)
16.https://doi.org/10.1182/blood-2023-186252
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