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在【肿瘤资讯】重磅栏目之“血液肿瘤年终盘点”上，中山大学附属肿瘤医院梁洋教授以第65届美国血液学年会（ASH）中多个重磅研究为例，对急性髓系白血病（AML）诊疗领域的新进展进行解读和探讨，涵盖了针对AML诊疗的精细化探索，微小残留病（MRD）在AML中的临床应用，AML新型免疫疗法以及去甲基化药物（HMA）联合维奈克拉（Ven）治疗方案的优化等重点内容。【肿瘤资讯】特此整理，以飨读者。
中山大学附属肿瘤医院血液肿瘤科科主任、研究员、博士生导师
华南肿瘤学国家重点实验室课题组长
中华医学会血液学分会浆细胞疾病学组委员
中华医学会血液学分会中西整合医学学组委员
中国老年医学学会血液学分会第一届委员会MDS学术工作委员会委员
广东省医师协会血液科医师分会常委
广东省慢淋工作组副组长
广东省高层次引进人才，珠江人才计划，中山大学“百人计划”学者
上海交通大学瑞金医院上海血液学研究所博士，耶鲁大学肿瘤中心血液系博士后，专业方向血液肿瘤发病机制及靶向治疗
主持参与多项国家自然科学基金及省部级项目，在Nature Reviews Disease Primers, Cancer Cell, Blood等高水平同行评议专业杂志发表多篇临床及科研文章，累计引用次数2400余次，担任Leukemia杂志通讯编辑和国际编委，同时为STTT, Leukemia, JITC, eLife等高水平国际杂志审稿人
针对AML诊疗的精细化探索
基于患者基因表达特征开展个性化治疗
PETHEMA QUIWI研究旨在采用FLT3-Like基因表达特征预测FLT3-ITD阴性AML患者对奎扎替尼（Quiz）的反应。既往研究发现，FLT3野生型患者中出现了与突变体相似的聚集特征。此外，FLT3-like型AML主要表现为NPM1和DNMT2A突变高表达。PETHEMA QUIWI研究结果显示，在non-FLT3-like型患者中，Quiz治疗无效。而对于FLT3-like型患者，包括FLT3-ITD阴性患者，Quiz可为其带来显著的生存获益[1]。
图1.FLT3-Like型患者接受奎扎替尼或安慰剂治疗后的生存情况
总体而言，PETHEMA QUIWI研究为Quiz联合标准化疗治疗FLT3-like型AML提供了有力的证据。相关分子学研究确定了可从Quiz治疗中获益患者的特定基因表达模式，为个性化治疗提供支持。
探索缓解和耐药机制进一步改善患者生存预后
尽管CD47单抗曾在AML患者中显示出一定的疗效，但其治疗效果并不理想。为进一步改善患者的生存预后，一项1/2期临床研究对接受阿扎胞苷（AZA）联合维奈克拉（VEN）和CD47单抗Magrolimab（AVM）治疗的伴TP53突变AML患者进行单细胞特征分析，以揭示缓解和耐药机制。研究中De novo和sAML患者的总体生存状况均较差，其12个月总生存（OS）率分别为37%和17%[2]。
图2.De Novo 和sAML患者12个月OS率
此外，接受移植患者的生存情况略优于未接受移植的患者。纵向单细胞分析结果显示，在基线时，出现耐药AML患者的内因子如TNFα信号通路、血红素代谢和γ干扰素反应、以及LSC17 评分等均较高。而复发AML患者的LSC17和CD47表达出现上调且具有统计学差异。
图3.患者基线时内因子情况
对于无反应或复发患者，其在治疗后红细胞分化表型的AML细胞比例明显增加。对于获得缓解和无反应的患者，治疗前的γδ细胞群体的表达存在显著差异。抗CD47吞噬活性可激发T细胞抗肿瘤反应，治疗无反应患者的CD8表达呈现异常或耗竭状态。
总的来说，该研究提示了，红细胞分化和炎症可能是伴TP53突变AML患者接受AVM疗法后产生耐药性的驱动因素。而且患者T细胞功能障碍可能会导致治疗无反应。对于治疗后获得缓解的患者，在复发时，其体内上调的吞噬细胞特征会减弱。
改良的MCBC方案可助力R/R AML患者的治愈之路
异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）是复发/难治性（R/R）AML患者的重要治疗方法，也是当前可能治愈难治性白血病的唯一手段。预处理方案与allo-HSCT后的复发率和无病生存率密切相关。既往研究发现，美法仑-白消安-氟达拉滨方案虽然可以提高患者的OS率和无复发生存期（RFS）率，但其相关不良事件（AE）和非复发死亡（NRM）率也较高。因此，研究者探索了改良的美法仑-克拉屈滨-白消安-环磷酰胺 （MCBC） 预处理方案对于R/R AML患者 Allo-HSCT 后的RFS的影响。与Bu/Cy2（羟基脲+阿糖胞苷+白消安+环磷酰胺+司莫司汀）治疗组相比，MCBC组患者在第0天时的MRD阴性率较高。85.39%的患者在移植当天实现了MRD的清除，证实MCBC预处理方案具有优越的抗白血病能力。MCBC组患者移植后的OS和RFS展现出更优的趋势，未来可能需要更长时间的随访以确认MCBC的最终疗效。通过生存分析发现，移植前骨髓原始细胞<20%患者的1年OS率更高[3]。
图4.两组患者接受移植后的OS和RFS率
该研究初步数据表明，MCBC方案作为R/R或MRD持续阳性AML患者allo-HSCT预处理方案，具有良好的抗白血病能力和耐受性。此外，对于移植前肿瘤负荷高的患者，移植后及时给予维持治疗可显著改善其OS和DFS。
新型药物的问世进一步改善患者的生存情况
CPX-351已被证实对s-AML和t-AML的疗效显著，尤其是在桥接移植方面。一项真实世界研究探索了CPX-351作为接受和不接受allo-HSCT患者巩固治疗的最佳次数、既往进行的HMA治疗对接受CPX-351治疗的 s-AML患者的影响、以及CPX-351在 s-AML 和 t-AML亚组患者中的活性。
研究12个月OS率为52.8%，中位OS为16.23个月，中位无病生存（DFS）为14.3个月。<60岁患者的中位OS为21.4个月，而60~70岁和>70岁患者的中位OS分别为14.1个月和12.2个月。通过多变量分析发现，对于AML患者，年龄不是CPX351疗效的独立预后因素。在s-AML和t-AML患者中，DFS和OS无显著差异。
图5.所有患者以及不同年龄组患者的OS情况
此外，既往HMA治疗未对CPX-351的疗效产生影响。因此，即使是在既往HMA治疗失败的AML患者中，也可继续考虑使用CPX-351进行治疗。在多变量分析结果显示，ELN 2017风险评分是患者DFS和OS的唯一独立预测因素（P <0.05），而在首次获得缓解后以及完成1个CPX-351治疗周期并获得缓解后进行移植的患者OS更佳。
图6.既往接受或未接受HMA治疗患者的OS情况
该研究结果提示，对于符合移植条件的患者，如其在治疗后达完全缓解（CR）且有供体可用时，应立即进行移植。而未接受移植的患者也可能从CPX-351治疗中获益。在这种情况下，完成所有周期的巩固治疗有助于提高疗效[4]。
LDC与SDC疗效相当且成本更低
CALSIII-AML18研究旨在对比儿童和青少年AML患者接受低剂量（LDC）与标准剂量化疗（SDC）诱导缓解的结果。研究发现，LDC治疗组患者的形态学CR/CRi率，以及MRD＜0.1%比例与SDC治疗组相似。此外，两组患者的 EFS、OS 和复发（CIR）率无显著差异。
图7.LDC和SDC组患者3年OS率
图8.LDC和SDC组患者3年EFS率
图9.LDC和SDC组患者3年CIR率
在治疗期间，LDC组患者的中性粒细胞和血小板恢复时间明显较短，且血液学毒性反应更低。另外，LDC组的总治疗成本明显更低。亚组分析显示，对于伴KIT突变且与核心结合因子相关AML，<3岁，伴NUP98-r/NUP214-r，和WT1突变的患者，接受LDC治疗获益更大[5]。
总体而言，两组患者在EFS、OS和CIR率方面无显著差异。此外，LDC组的中性粒细胞和血小板恢复时间明显缩短，诱导治疗期间的费用更低。
MRD阴性与更大的生存获益显著相关
QuANTUM-First 3期临床研究（NCT02668653）结果表明，在强化诱导和巩固治疗中加入Quiz并使用Quiz单药继续治疗，可显著改善FLT3-ITD阳性 AML患者的OS。
图10.Quiz治疗组和安慰剂治疗组患者中位OS情况
Alexander E.P.等人对QuANTUM-First 研究中的患者进行了更深入的探索，以验证FLT3-ITD MRD情况对患者临床结果以及对Quiz疗效的影响。通过分析发现，在诱导治疗结束时，各研究组中达到FLT3-ITD MRD<10-4的患者比例相似（Quiz组：25.4%，安慰剂组：21.8%），但Quiz组达复合完全缓解（CRc）且MRD检测不到的患者比例更高（12.3%vs7.0%）。在整个治疗过程中，Quiz可为患者带来更深层次的缓解，且MRD检测不到的患者比例更高。
图11.Quiz治疗组和安慰剂治疗组患者达CRc情况
此外，在接受强化化疗联合或不联合Quiz治疗的患者中，FLT3-ITD MRD检测不到与更长的OS相关。此外，尽管多个FLT3-ITD突变和较长的ITD插入片段与患者较差的OS相关，但并不会对Quiz的疗效产生负面影响。这些发现证明了FLT3-ITD特异性MRD检测在FLT3-ITD阳性AML患者临床管理中的潜在预后作用[6]。
图12.MRD阴性和阳性患者各治疗时间点的生存率
AML新型免疫疗法疗效可观且安全性可接受
一项多中心1/2 期试验探索了CD33 CAR-T细胞疗法治疗R/R AML儿童和青年患者的疗效。该研究结果显示，在剂量爬坡至第4阶段（DL4：1x107）时，有2例患者达到MRD阴性CR/CRi并伴有一过性骨髓再生障碍，所有患者均出现CAR-T细胞扩增。在达CR/CRi的患者中，1例接受过干细胞移植的患者在再生障碍期间出现念珠菌血症，但仍能继续接受allo-HSCT治疗，并在移植后得到缓解。另1例患者（既往接受过2次干细胞移植）拒绝接受第3次移植，并在第28天达MRD阴性CRi，并持续缓解至+119 天（MRD阳性复发）。基于研究结果，CD33 CAR-T细胞疗法适用于患有R/R AML的儿童和青年患者，且治疗毒性可接受[7]。
HMA+Ven方案的优化
初诊AML患者接受VA-CAG治疗ORR可达100%
传统的蒽环类药物和阿糖胞苷联合治疗方案不良反应较大、骨髓抑制时间较长，并非所有初诊AML患者均能从该方案中获益。一项2期临床试验对Ven联合低强度治疗（VA-CAG方案）在初诊AML患者中的有效性和安全性进行了探索。研究发现，总缓解率（ORR）可达100%，且有97%患者在1个周期治疗后获得CRc，MRD阴性率为77%。
图13.患者治疗后的缓解情况
中位无白血病生存期（LFS）和中位OS未达到。VA-CAG方案作为初诊AML的诱导治疗方案，安全性良好且无化疗相关死亡。VA-CAG方案的感染和心脏毒性等的发生率低于DA方案[8]。
HAM-Ven可为R/R AML患者带来卓越的MRD阴性CR率
由白血病研究联盟（SAL）进行的RELAX试验采用Ven联合大剂量阿糖胞苷和米托蒽醌（即HAM-Ven）治疗R/R AML,其最新结果显示，82%患者达CR/CRi。伴ELN22-FAV、IDH1/2突变和NPM1突变患者的CR/CRi 率均高达100%。32%可评估患者达MRD 阴性CR/CRi。在所有达CR/CRi患者中，71%患者接受了allo-HSCT作为缓解后治疗。
图14.患者治疗后的缓解情况
患者12个月和24个月OS率分别为70%和60%。所有患者均出现CTCAE≥3级的细胞减少症。
结合以上研究结果，HMA-Ven方案的耐受性良好且疗效显著，患者治疗后的MRD阴性CR率和缓解持续时间均非常优异。此外，接受HMA-Ven方案治疗后进行allo-HSCT的患者比例较高[9]。
1. https://doi.org/10.1182/blood-2023-180482
2. https://ash.confex.com/ash/2023/webprogram/Paper187307.html
3. https://ash.confex.com/ash/2023/webprogram/Paper184477.html
4. https://doi.org/10.1182/blood-2023-189025
5. https://ash.confex.com/ash/2023/webprogram/Paper189253.html
6. https://ash.confex.com/ash/2023/webprogram/Paper186785.html
7. https://doi.org/10.1182/blood-2023-179667
8. https://doi.org/10.1182/blood-2023-174469
9. https://ash.confex.com/ash/2023/webprogram/Paper184445.html
排版编辑：樊雅琦
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