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在【肿瘤资讯】重磅栏目之“血液系统肿瘤年终盘点”上，苏州大学附属第一医院陈苏宁教授从急性淋巴细胞白血病（ALL）特殊亚型入手，解析了Ph阳性（+）B细胞急性淋巴细胞白血病(BCP-ALL)治疗现状与未来发展。BCP-ALL是源于B淋巴祖细胞的血液癌症，具有遗传易感性和体细胞克隆扩增的特点，好发于儿童及成年人，并且一般预后差。目前，BCP-ALL的治疗现状仍然面临挑战，尤其是针对Ph+亚型患者。针对这一亚型，未来的治疗发展至关重要。陈苏宁教授介绍了这一特定亚型的治疗现状，并展望了未来的发展方向。【肿瘤资讯】特此整理会议精华，以飨读者。
苏州大学附属第一医院教授、主任医师
江苏省医学会血液学分会主任委员
江苏省血液研究所副所长
中华医学会血液学分会委员
中国病理生理学会实验血液学分会常委
迭代更新，酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的发展促进Ph+ALL患者预后改善
目前临床常用的诊断技术包括测序技术、流式检测、RT-PCR检测等，另外，应用转录组测序、全基因组测序、全外显子测序等新一代测序技术，可发现Ph样ALL常见的异常基因。Ph样ALL基因异常中，涉及细胞因子信号通路的基因异常包括CRLF2，白细胞介素-7受体(IL-7R)，红细胞生成素受体(EPOR)基因；涉及激酶信号通路的基因异常包括Abelson白血病病毒(ABL)1/2，JAK1/2，集落刺激因子1受体(CSF1R)；与B细胞发育相关的IKZF1基因，早期B细胞因子(EBF)1基因，配对盒基因(PAX)5，E2A基因等。
新世纪初，随着TKI的使用，Ph+ALL疗效有了较大改观。然而，疾病复发、靶点耐药突变仍是挑战。既往认为，携带IKZF1基因的Ph+BCP-ALL患者为高危亚型，但近年来，随着靶向治疗，尤其是TKI抑制剂的发展，该类型患者的预后逐渐改善，是否还将其化为高危人群，临床尚存争议。2020年，国家儿童医学中心上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心牵头的项目，招募Ph+ALL患儿，随机分组为第二代TKI达沙替尼（n=92）治疗组与第一代TKI伊马替尼（n=97）治疗组。结果显示，达沙替尼组的4年无事件生存率为71.0％，明显优于伊马替尼组的48.9％，同时达沙替尼组的累积中枢神经系统复发率也较伊马替尼组明显降低（图1）[1]。
图1 第二代TKI达沙替尼治疗疗效
另外，根据在2023年ASCO、ASH年会上陆续公布的3期PhALLCON试验（NCT03589326）结果显示，与伊马替尼相比， Ph+ ALL患者在降低化疗强度的基础上加用第三代TKI普纳替尼（Ponatinib）可提高诱导治疗结束时MRD阴性CR率[2, 3]。
直面挑战，Ph+ ALL诊断与治疗中的“是非争论”
ABL激酶区突变从何而来？
从现阶段发布的文献，推测绝大部分Ph+BCP-ALL患者初诊时体内已有ABL突变。同时，如果患者仅接受一代、二代TKI，几乎所有患者数月内应出现耐药ABL突变。一项回顾性研究分析了来自德国成人ALL多中心研究组（GMALL）试验的初诊Ph+ALL患者（n=42），诱导治疗为伊马替尼（n=32）或化疗（n=10），共4周，之后应用伊马替尼联合化疗。以变性高效液相色谱（D-HPLC） 等方法检测BCR-ABL激酶区突变（伊马替尼治疗前[n=32]和伊马替尼治疗后复发患者[n=26]）。数据表明，伊马替尼治疗前，BCR-ABL激酶区突变频率37.5%，而伊马替尼治疗复发时，BCR-ABL激酶区突变频率则高达84%[4]（图2）。
图2 ABL激酶区突变情况
因此，在此情况下，第三代TKI或成Ph+ALL患者的一线治疗药物。
Ph+ BCP-ALL如何进行微小残留病灶（MRD）监测？
现阶段，MRD的监测手段包括新一代流式细胞术（FCM）、RT-PCR以及NGS-lGH等，其中，NGS -lGH的敏感性达10-5，但NGS-lGH在国内仅有少数单位可独立完成。同时我们要注意MRD监测结果当中的结果分离现象，特别是患者FCM与NGS-IGH结果不同时，需要注意的是，患者本身可能存在多系受累或肿瘤细胞来源于干细胞（stem-like）等。
MRD阴性患者可以不做移植吗？
对于MRD阴性的高危（HR）ALL患者，异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）的必要性仍尚未清楚。多项单臂研究证实，诱导治疗和早期巩固治疗后MRD状态较好的ALL患者在不接受allo-HSCT的情况下仍具有较好的预后，但目前尚缺大型对照研究。
2023年ASH大会上的D-ALBA（GIMEMA LAL2116）最终长期结果显示，达沙替尼联合贝林妥欧单抗巩固治疗新诊断Ph+ALL，分子学缓解率高且状态持久[5]（图3）。BlissPhall II期多中心研究显示，达沙替尼联合贝林妥欧单抗早期巩固、维持治疗新诊断Ph+ALL， NGS-MRD阴性率高达82%，且随着贝林妥欧单抗治疗周期的延长，MRD阴性率逐步提升[6]。
图3 D-ALBA（GIMEMA LAL2116）最终长期结果
另外，既往研究表明普纳替尼与贝林妥欧单抗联合治疗后完全代谢缓解（CMR）高达87%，但仍有患者出现心血管AE而减少普纳替尼剂量甚至停药的事件发生。因此在2023年是我ASH大会上，我国学者发布了一项摘要，旨在探索国产三代TKI奥雷巴替尼（Olv）联合Blina治疗新诊断Ph+/Ph likeALL的疗效和安全性，结果显示奥雷巴替尼与贝林妥欧单抗联合治疗，随着治疗周期的延长，CMR逐步增加，3个月后CMR 1 00%，总体耐受性良好（图4）。
图4 奥雷巴替尼联合贝林妥欧单抗治疗新诊断Ph+/Ph Iike ALL的首个研究
未达CMR要做移植吗？
既往研究证实，CML进展而来的患者未达CMR，FCM/NGS同时监测为MRD阴性，不做移植可能是安全的，但如果出现FCM与NGS结果分离的情况，则表明预后不佳，是否需要移植还需要进一步讨论[7]。
Ph+ BCP-ALL可以使用chemo-free方案吗？
研究显示，三代TKI用于新诊断Ph+ALL患者一线治疗，可获得更高比例的早期CMR反应。因此，Ph+ BCP-ALL是可以使用chemo-free方案，但目前尚缺大型对照研究[8, 9]。
Ph-like ALL可以参照Ph+ALL治疗吗？
ABL1- Ph-like ALL的患者或可参照Ph+ BCP-ALL治疗方案治疗，其他类型的Ph-like ALL仍需讨论[10]。
Ph+BCP-ALL患者CNSL的预防和治疗
在目前强调免疫治疗的情况下，化疗的次数和强度均在降低，所以这类患者脑度出现白血病细胞的风险其实比以往风险更大，因此，腰穿鞘注比以往更为重要。在结合多项临床研究来看，此类患者可能至少要做12次腰穿鞘注，而且要做的比较早、比较密集，一旦患者出现了中枢神经系统的白血病，普纳替尼可能是目前TKI的优选方案。
总结
随着新的分子诊断技术和新的理念的引入，Ph+-BCP-ALL的诊疗模式发生了重大变化。更强效的靶向治疗药物和免疫治疗的应用，已经开启了无化疗、无移植的时代。通过合理组合靶向治疗药物、化疗和免疫治疗，有望实现大多数患者的临床治愈。这些创新的治疗方法为Ph+-BCP-ALL患者带来了新的希望和机遇，为医学界开辟了新的研究和治疗领域。随着科学技术的不断进步，未来能够更好地应对这一疾病，为患者提供更加有效的治疗方案和更好的生存质量。
[1] SHEN S, CHEN X, CAI J, et al. Effect of Dasatinib vs Imatinib in the Treatment of Pediatric Philadelphia Chromosome-Positive Acute Lymphoblastic Leukemia: A Randomized Clinical Trial [J]. JAMA Oncol, 2020, 6(3): 358-66.
[2] JABBOUR E, KANTARJIAN H M, ALDOSS I, et al. First report of PhALLCON: A phase 3 study comparing 普纳替尼 (pon) vs imatinib (im) in newly diagnosed patients with Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia (Ph+ALL) [J]. Journal of Clinical Oncology, 2023, 41(36_suppl): 398868-.
[3] ALDOSS I, RIBERA J-M, KANTARJIAN H, et al. 普纳替尼 Versus Imatinib in Patients with Newly Diagnosed Ph+ ALL: Subgroup Analysis of the Phase 3 Phallcon Study [J]. Blood, 2023, 142(Supplement 1): 2871-.
[4] PFEIFER H, WASSMANN B, PAVLOVA A, et al. Kinase domain mutations of BCR-ABL frequently precede imatinib-based therapy and give rise to relapse in patients with de novo Philadelphia-positive acute lymphoblastic leukemia (Ph+ ALL) [J]. Blood, 2007, 110(2): 727-34.
[5] FOÀ R, BASSAN R, ELIA L, et al. Long-Term Results of the Dasatinib-Blinatumomab Protocol for Adult Philadelphia-Positive ALL [J]. Journal of Clinical Oncology, 2023: JCO.23.01075.
[6] GEYER M B, MASCARENHAS J, SMITH M, et al. Chemotherapy-Sparing Induction Followed By Consolidation and Maintenance with Blinatumomab and Concurrent Oral Tyrosine Kinase Inhibitor Therapy for Newly-Diagnosed Philadelphia Chromosome-Positive Acute Lymphoblastic Leukemia: Primary Endpoint Results from the Blissphall Study [J]. Blood, 2023, 142(Supplement 1): 1510-.
[7] SHORT N J, JABBOUR E, MACARON W, et al. Ultrasensitive NGS MRD assessment in Ph+ ALL: Prognostic impact and correlation with RT-PCR for BCR::ABL1 [J]. American Journal of Hematology, 2023, 98(8): 1196-203.
[8] SHORT N J, KANTARJIAN H M, KONOPLEVA M, et al. Combination of 普纳替尼 and blinatumomab in Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia: Early results from a phase II study [J]. Journal of Clinical Oncology, 2021, 39(15_suppl): 7001-.
[9] FOÀ R, BASSAN R, VITALE A, et al. Dasatinib-Blinatumomab for Ph-Positive Acute Lymphoblastic Leukemia in Adults [J]. N Engl J Med, 2020, 383(17): 1613-23.
[10] HARVEY R C, TASIAN S K. Clinical diagnostics and treatment strategies for Philadelphia chromosome-like acute lymphoblastic leukemia [J]. Blood Adv, 2020, 4(1): 218-28.
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