上一期《酣畅淋漓圆桌荟》，四川大学华西医院邹立群教授、中山大学肿瘤防治中心李志铭教授、河南省肿瘤医院周可树教授详细探讨了BTK抑制剂治疗慢性淋巴细胞白血病（CLL）的重磅研究及其引发的临床思考。本期《酣畅淋漓圆桌荟》继续邀请三位教授针对CLL领域有限周期治疗以及MRD在CLL诊疗中的应用价值进行深入探讨。
《酣畅淋漓圆桌荟》之CLL有限周期治疗与MRD
本篇精华指引
1、CLL13研究：靶向治疗时代，以靶向治疗药物为基础的有限周期治疗优于传统免疫化疗（CIT），在维奈克拉、奥妥珠单抗两药联合基础上增加一代BTKi，是否疗效获益有待更长时间随访
2、靶向治疗时代，MRD在有限周期治疗与BTKi持续治疗模式中的意义不同
CLL13研究：有限周期治疗中，何种方案更优？
探索有限周期治疗中的最优选择
GAIA-CLL13研究（本文简称CLL13研究）为临床带来的“惊喜”与“意外”是什么？
周可树教授：CLL13研究是一项大型的、前瞻性，开放标签，随机、3期试验。
2023年NEJM杂志发布了该研究15个月时外周血MRD情况及PFS：
• MRD方面，CIT、RV、GV、GIV四组15个月时外周血MRD阴性率分别为52%、57%、86.5%、92.2%，GV、GIV显著优于CIT，RV与CIT组间无显著差异。
• PFS方面，中位随访35.8个月，同样GV、GIV显著优于CIT，RV与CIT组间无显著差异，CIT、RV、GV、GIV四组3年PFS率分别为75.5%、80.8%、87.7%、90.5%。
CLL13研究中涉及的药物均为临床可及的药物，这项研究对于临床实践发挥了一定的借鉴与指导意义。根据以上结果，GV与GIV相比，两组MRD阴性率与3年PFS相似。可见，在4种有限周期治疗中，GV方案或许是更优的治疗方案。
GV方案联合新型BTKi或为提升疗效的方向
李志铭教授：此项研究的结果与临床用药息息相关。2023年ASH上发布了CLL13研究4年PFS数据：GIV与GV两组间并未达到非常显著的差异，HR 0.63 （95%CI 0.39-1.02, P=0.03）。在GV基础上增加伊布替尼，目前仍未看到生存预后的明显改善，是否疗效获益有待更长时间随访。
但令人惊喜的是，在深度缓解MRD阴性率方面，GIV方案的MRD阴性率（阈值为10-5）远高于GV两药方案，分别为75.7% vs 66.9%。在药物耐受性方面，GIV方案耐受性更差，整体的不良事件尤其是心脏毒性事件，发生率高于GV方案，停药率也更高（GIV vs GV分别为 13.4% vs 6.1%）。总体来看，安全性可能是影响疗效的因素之一，这就提示未来采用更安全的BTKi是否可减低停药率，提升疗效。
邹立群教授：CLL13提供了一线维奈克拉+奥妥珠单抗治疗CLL的MRD和PFS获益的证据。但加入伊布替尼的三药联合方案，停药率较高，可能是限制三药联合疗效的因素之一。新一代BTKi安全性改善，如泽布替尼。目前新一代BTKi与维奈克拉和/或奥妥珠单抗联合应用的几项前瞻性临床研究正在进行，期待这些研究的研究结果能展现更积极的数据。
靶向治疗时代，MRD的价值为何？
不同治疗模式下，MRD与预后的关系不同
MRD已成为临床上更为敏感的检测工具，越来越多的临床研究开始加入MRD的检测作为主要或者次要终点，如何看待MRD与CLL 预后之间的关系？
李志铭教授：MRD的临床意义逐步凸显。具体而言，在CIT时代，多项研究已证明MRD 对接受 CIT 治疗的患者的预后价值。
但在靶向治疗时代，MRD与预后之间的关系还需进一步探索。BTKi单药持续治疗时，MRD阴性似乎与患者的整体预后无明确关系。有数据显示，一代BTKi治疗期间，有/无 uMRD 的患者之间的 PFS 无明显差异。此外，ECOG1912 研究纳入未接受治疗的患者，其中接受FCR 治疗 uMRD 率为 57%，接受伊布替尼治疗uMRD 率仅为 5%。 这一发现表明，伊布替尼持续治疗的疾病调节作用与 MRD是否阴性无关。
除了伊布替尼，ELEVATE-TN 研究中苯丁酸氮芥-奥妥珠单抗组MRD阴性率为 8%，阿可替尼单药治疗组为 0.5%，但阿可替尼单药组在PFS方面优于苯丁酸氮芥-奥妥珠单抗组。因此，在BTKi持续治疗的情况下，MRD 的预后价值相对有限。
此外，在靶向药物联合/靶向药物联合化疗中，MRD的意义与BTKi持续治疗不同。MRD阴性是靶向药物背景下治疗效果最敏感的替代指标之一。例如，在MURANO 研究中，RV治疗的患者，无论是PFS还是OS，均优于BR治疗，其中MRD阴性患者的中位 PFS 为 52.5个月，而MRD阳性患者仅为18个月，表明 RV 治疗结束时 MRD阴性患者的 PFS 更长，MRD阴性水平可以预测预后。在CLL14研究中，同样发现MRD阴性患者的OS更长。
MRD的检测定义与方法
各位教授谈谈MRD阴性如何定义以及怎样检测MRD？
邹立群教授：2021年Leukemia杂志发表了CLL MRD的专家共识建议，其中提到MRD 由样本中检测到的 CLL 细胞数量定义。不可检测的 MRD (uMRD) 是首选术语。 MRD 水平被定义为 MRD4（10−4，或 1/10000白细胞）、MRD5（10−5 或 1/100000白细胞）和 MRD6（10−6 或 1/1000000白细胞）。 鉴于异质性，在讨论 MRD 结果时，需要报告可用检测方法、所用方法、灵敏度阈值等。关于MRD的检测时机，目前并无相关数据，专家共识一致建议考虑在完成固定持续时间治疗后至少2个月进行检测。
周可树教授：目前常见的MRD检测方法有三种：多参数流式细胞术(FLC)、免疫球蛋白重链可变基因的聚合酶链反应（PCR）和下一代测序 (NGS) 。其中，FLC是目前 CLL领域 MRD检测使用最广泛、最便捷的检测技术，同时灵敏度也可满足临床需求。PCR相较于FLC更为灵敏，敏感度可达10−6，但无法定量，目前还未广泛应用到临床实践中。在实践中，NGS需要抽取足够的血量以确保高灵敏度水平，与流式细胞术相比，NGS 方法的直接和间接成本更高。因此，目前，FLC是临床上检测MRD应用最为广泛的检测手段。
MRD对于有停药需求的患者具有一定的指导意义。目前MRD是否可应用到临床实践中？
李志铭教授：我个人认为为时尚早。2023年见刊NEJM的FLAIR 研究以MRD作为标志，按照停药原则是一旦获得 uMRD 结果在停药之前继续治疗相同的时间，但需要更长的随访时间（特别是在伊布替尼停药后） 以确定这是否为一种有效的方法。
此外，BOVen 研究使用泽布替尼-维奈克拉-奥妥珠单抗三联疗法治疗初治 CLL 患者，其中 89% 的患者平均 10 个治疗周期后达到外周血和骨髓MRD阴性， MRD水平似乎与持久缓解相关。
周可树教授： MRD广泛应用到临床实践中还为时尚早，我认为原因有二：
一、在很多临床研究中，MRD阴性已经成为重要的研究终点，而且MRD阴性的患者有更好的预后。但在临床实践中，MRD检测只适合于联合治疗的有限疗程的治疗模式。目前BTKi单药的持续治疗的患者仍占据相当大的比例。
二、MRD检测的方法与时机，目前还未完全标准化。此外，虽然 MRD 具有预后意义，但其他疾病特异性因素仍会影响预后，如细胞遗传学、临床分期等。因此，MRD的广泛应用还有待更多探索。
总结
本期《酣畅淋漓圆桌荟》期间，与会专家针对CLL有限周期治疗以及MRD的临床价值进行了深入探讨，并对CLL治疗的临床实践进行了深入思考：1）CLL13研究证实，维奈克拉-奥妥珠单抗两药联合方案疗效较好，在此方案的基础上增加伊布替尼并未显著提升疗效，其中较高的停药率或许是影响疗效的因素之一，未来改用新型更为安全的BTKi或是提高三药联合方案的探索方向；2）MRD目前在临床中的重要作用逐步凸显，但目前将其广泛应用至临床还为时尚早，MRD的检测时机、检测方法等有待进一步达成共识。
截至目前，《酣畅淋漓圆桌会》栏目已完美收官，在此衷心感谢各位专家的热情参与和专业见解。在这次淋巴瘤领域的知识盛宴中，我们深入探讨了淋巴瘤研究的新进展，灵感火花四溅，为淋巴瘤的治疗提供了新的思路。
虽然暂时告别，但我们期待未来再次相聚，共同探索淋巴瘤领域的更多突破与创新，为患者带来更多希望。同时，我们也希望通过这个平台，能够让更多的人了解淋巴瘤，关注淋巴瘤患者，为他们提供更多的支持和帮助。
最后，让我们携手共进，为战胜淋巴瘤贡献力量，为患者带来希望！
——本期访谈嘉宾李志铭教授、邹立群教授、周可树教授（从左至右）合影
四川大学华西医院肿瘤中心
科副主任，淋巴瘤专业带头人
美国哈佛大学医学院博士后
国家卫生健康委能力建设和继续教育中心淋巴瘤专科建设项目专家组专家
中华医学会肿瘤学分会肿瘤转化医学学组副组长
中国抗癌协会淋巴瘤康复整合专委会副主任委员
中国抗癌协会淋巴瘤专委会常委
中国老年保健协会淋巴瘤专委会常委
中国医药教育协会淋巴瘤分会常委
中国医药教育协会淋巴疾病和淋巴肿瘤专委会委员
四川省卫生健康委学术技术带头人
四川省抗癌协会淋巴瘤专委会前／候任主任委员
中山大学肿瘤防治中心内科
广东省抗癌协会淋巴瘤专业委员会主任委员
中国老年保健协会肿瘤免疫治疗专委会主任委员
广东省临床医学学会头颈肿瘤综合治疗专业委员会主任委员
中国抗癌协会青年理事会常务理事
中国临床肿瘤学会(CSCO)抗淋巴瘤联盟副秘书长、常委
中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会常委
中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会青年委员会副主任委员
中国医师协会肿瘤医师分会青年委员会副主任委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）头颈肿瘤专家委员会常委
中国医药教育协会淋巴瘤分会常委
中国抗癌协会神经肿瘤专业委员会中枢神经系统淋巴瘤学组副组长
广东省抗癌协会靶向与个体化治疗专业委员会副主任委员
广东省中西医结合学会肿瘤免疫专业委员会副主任委员
广东省健康管理学会生育力保护专业委员会副主任委员
广东省抗癌协会化疗专业委员会常委
广东省临床医学学会咽喉肿瘤专业委员会常委
河南省肿瘤医院血液科副主任
中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会委员
中华医学会血液学分会青年委员
中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会慢性淋巴细胞白血病工作组委员
中国滤泡淋巴瘤工作组委员
河南省慢性淋巴细胞白血病工作组组长
博士毕业于中国医学科学院北京协和医学院天津血液学研究所血液病医院，获临床型博士学位，师从全国著名的淋巴肿瘤专家邱录贵教授。擅长血液系统肿瘤的诊断及治疗。主持包括国家自然科学基金面上项目在内的多项课题，获河南省科学技术进步奖二等奖1项、三等奖2项、河南省医学科学技术进步奖一等奖3项。近几年作为PI主持了100余项淋巴瘤相关的国际及国内多中心的新药临床试验
*以上排名不分先后
精彩回顾：
【立当下 谋长远】BTK抑制剂治疗CLL的重磅研究之深思｜酣畅淋漓圆桌荟
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