上一期《酣畅淋漓圆桌荟》，四川大学华西医院邹立群教授、中山大学肿瘤防治中心李志铭教授、河南省肿瘤医院周可树教授围绕弥漫性大B细胞淋巴瘤的研究进展展开了深入讨论，重点强调了BTK抑制剂（BTKi）在DLBCL领域的前沿进展。本期《酣畅淋漓圆桌荟》栏目再次邀请到三位教授就BTKi在慢性淋巴细胞白血病（CLL）的重要研究进展进行讨论与分享。
《酣畅淋漓圆桌荟》之CLL重磅研究
本篇精华指引
1、ALPINE研究证实新一代BTKi泽布替尼疗效更优
2、BRUIN研究初步表明经共价BTKi治疗的CLL患者采用非共价BTKi Pirtobrutinib治疗安全有效
ALPINE研究立足当下：一代 vs 新一代BTKi孰更优
李志铭教授：ALPINE研究终期分析结果一经公布，引起业内激烈讨论。ALPINE研究有哪些亮眼的结果及对临床实践有何启发？
邹立群教授：ALPINE研究是一项国际多中心、头对头III期研究，比较了新一代BTKi泽布替尼对比伊布替尼治疗复发难治性（R/R）CLL/SLL患者的疗效和安全性。此研究共纳入来自15个国家的652例患者，按1：1随机分配至泽布替尼160mg BID（327例）或伊布替尼420mg QD（325例）治疗组，直到疾病进展或出现不可接受的毒性反应。研究主要终点为总缓解率（ORR），关键次要终点为研究者评估的无进展生存期（PFS）、房颤或房扑的发生率。
• PFS方面，中位随访29.6个月，经独立评审委员会（IRC）评估，泽布替尼组取得了PFS优效性的结果。IRC评估的伊布替尼组中位PFS为35.0个月，泽布替尼组尚未达到，24个月PFS率分别为67.3%、79.5%。在包括不同IGHV、 del(17P)/TP53突变状态和复杂核型等主要预设亚组中，泽布替尼均展现出PFS优效性。其中，对于del（17p）/TP53突变患者，泽布替尼组PFS获益更明显，降低了47%的疾病进展风险。
• 安全性方面，伊布替尼、泽布替尼两组的不良事件发生率相似。在严重不良事件发生率方面，泽布替尼组严重不良事件发生率为42%，而伊布替尼组为50%。此外，因不良事件导致剂量降低、中断或治疗终止方面，泽布替尼组的发生率均更低。
ALPINE研究将泽布替尼与伊布替尼进行头对头比较，证实新一代BTKi泽布替尼较一代BTKi伊布替尼在疗效与安全性方面均具有一定的优势，为临床用药提供了有力的证据支持。
周可树教授：新一代BTKi为了证实其疗效与安全性均对开伊布替尼展开了头对头研究。阿可替尼与伊布替尼的头对头比较是ELEVATE-RR研究，但ELEVATE-RR研究仅证实阿可替尼安全性更好，尤其是心脏方面的安全性，具有明显优势；在疗效方面证实了阿可替尼的非劣效性。
值得注意的是，ELEVATE-RR 纳入的患者是17p 缺失、11q 缺失或两者兼具的复发或难治性 CLL 患者。两个治疗组的中位PFS均为 38.4 个月，生存曲线几乎完全重合。而 ALPINE研究中CLL 合并17p 缺失、TP53 突变或两者兼具的高危亚组患者中，泽布替尼展现出疗效优势。
此外，BGB-3111-215研究旨在评估无法耐受伊布替尼和/或阿可替尼的B细胞恶性肿瘤患者接受泽布替尼单药治疗的安全性和有效性。此项研究结果表明，对伊布替尼和阿可替尼不耐受的患者，替换成泽布替尼后不良事件发生率下降，58.5%的患者既往不耐受事件未再发生。通过以上研究结果可以说明，泽布替尼的安全性是经过多方验证的，同时疗效得到进一步的证实。
ALPINE研究对于临床医生意义重大，为患者选择更优化的BTKi以及为临床医生选择BTKi提供了确凿的循证证据。
BRUIN研究思克服，BTKi耐药之路
李志铭教授：目前BTKi在临床已经得到广泛应用，但在应用过程中，部分患者会发生复发/难治。对于经BTKi治疗发生复发/难治的患者应如何治疗？BRUIN研究为我们提供了一种克服既往BTKi耐药的解决思路。
BRUIN研究一项 1-2 期试验，其中复发或难治性 B 细胞癌患者接受了 Pirtobrutinib治疗。刊登NEJM的是BRUIN研究中经共价BTKi治疗CLL亚组数据。该亚组纳入247例经共价BTKi治疗的CLL患者，其中100例接受过BCL2抑制剂治疗。
• 缓解率方面，Pirtobrutinib治疗获得的整体缓解率较好，ORR 73.3%，即使曾接受过BTKi联合BCL2i的患者，整体缓解率达到70%，
• PFS方面，中位PFS 19.6个月，接受BTKi联合BCL2i的患者中位PFS为19.4个月，与整体患者无显著性差异，提示Pirtobrutinib不仅可以克服BTKi耐药，也可能克服BCL2i耐药。
在共价BTKi广泛应用的时代背景下，非共价结合的BTKi可为经共价BTKi治疗后复发/难治患者提供有效的治疗选择。值得注意的是伴PLCG2突变患者的缓解率远低于其他亚组，仅为56%，非共价的BTKi对于伴PLCG2突变患者疗效还有待进一步提高，需要进一步探究探索。
周可树教授：共价结合的BTKi，如伊布替尼、泽布替尼、奥布替尼、阿可替尼，主要通过与BTK蛋白的Cys481位点共价结合发挥抑制B淋巴细胞增殖作用。持续用药过程中，共价BTKi可能会诱发突变Cys481位点，进而产生耐药。Pirtobrutinib这类非共价结合的BTKi与共价BTKi不同，主要表现为其与Cys481位点结合的不同，非共价结合抑制剂不需要Cys481 进行结合，而是通过氢、离子键和疏水相互作用可逆地与 ADP 结合袋结合，不受Cys481突变影响。Pirtobrutinib在BRUIN研究中展现出较好的疗效，但对伴PLCG2突变患者疗效有待进一步提高。期待其他新型药物不断涌现，为CLL患者带来更多的治疗选择。
邹立群教授：常言道，“父母之爱子，则为之计深远”。在临床实践中，同样适用。在临床实践中，临床医生在应用共价BTKi治疗初治CLL患者时，已经在为其后续治疗方案选择进行思考。从当前的研究数据看，BCL2i和非共价BTKi均获得了较好的疗效，因此在临床实践中，不能因担心未来是否会发生突变，产生耐药，而放弃目前治疗效果较好的治疗药物。随着研究的不断开展，新型药物会不断出现，如 BTK CDAC药物（BTK蛋白降解剂），CDAC药物无需与BTK结合，可直接降解BTK蛋白。共价BTKi进展后， BTK CDAC药物或许将来也是一种治疗选择。
总结
本期《酣畅淋漓圆桌荟》期间，与会专家针对BTKi治疗CLL的两项重磅研究进行了深入探讨，并对CLL治疗的临床实践进行了深入思考：1）ALPINE研究证实，新一代BTKi泽布替尼展现优效性，为临床用药选择提供了充足循证证据；2）BRUIN研究亚组分析显示非共价BTKi不仅可克服共价BTKi耐药或还可能克服BCL2i耐药，但无法克服PLCG2突变；3）在临床实践中，不能因担心未来是否会发生突变，产生耐药，而放弃目前治疗效果较好的治疗药物。
本期节目主要探讨了CLL领域BTKi长期治疗模式的前沿进展，下期《酣畅淋漓圆桌荟》将聚焦于CLL的有限治疗，与大家共同探讨CLL的有限治疗模式的新方向，欢迎大家一同探讨！
——本期访谈嘉宾李志铭教授、邹立群教授、周可树教授（从左至右）合影
四川大学华西医院肿瘤中心
科副主任，淋巴瘤专业带头人
美国哈佛大学医学院博士后
国家卫生健康委能力建设和继续教育中心淋巴瘤专科建设项目专家组专家
中华医学会肿瘤学分会肿瘤转化医学学组副组长
中国抗癌协会淋巴瘤康复整合专委会副主任委员
中国抗癌协会淋巴瘤专委会常委
中国老年保健协会淋巴瘤专委会常委
中国医药教育协会淋巴瘤分会常委
中国医药教育协会淋巴疾病和淋巴肿瘤专委会委员
四川省卫生健康委学术技术带头人
四川省抗癌协会淋巴瘤专委会前／候任主任委员
中山大学肿瘤防治中心内科
广东省抗癌协会淋巴瘤专业委员会主任委员
中国老年保健协会肿瘤免疫治疗专委会主任委员
广东省临床医学学会头颈肿瘤综合治疗专业委员会主任委员
中国抗癌协会青年理事会常务理事
中国临床肿瘤学会(CSCO)抗淋巴瘤联盟副秘书长、常委
中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会常委
中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会青年委员会副主任委员
中国医师协会肿瘤医师分会青年委员会副主任委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）头颈肿瘤专家委员会常委
中国医药教育协会淋巴瘤分会常委
中国抗癌协会神经肿瘤专业委员会中枢神经系统淋巴瘤学组副组长
广东省抗癌协会靶向与个体化治疗专业委员会副主任委员
广东省中西医结合学会肿瘤免疫专业委员会副主任委员
广东省健康管理学会生育力保护专业委员会副主任委员
广东省抗癌协会化疗专业委员会常委
广东省临床医学学会咽喉肿瘤专业委员会常委
河南省肿瘤医院血液科副主任
中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会委员
中华医学会血液学分会青年委员
中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会慢性淋巴细胞白血病工作组委员
中国滤泡淋巴瘤工作组委员
河南省慢性淋巴细胞白血病工作组组长
博士毕业于中国医学科学院北京协和医学院天津血液学研究所血液病医院，获临床型博士学位，师从全国著名的淋巴肿瘤专家邱录贵教授。擅长血液系统肿瘤的诊断及治疗。主持包括国家自然科学基金面上项目在内的多项课题，获河南省科学技术进步奖二等奖1项、三等奖2项、河南省医学科学技术进步奖一等奖3项。近几年作为PI主持了100余项淋巴瘤相关的国际及国内多中心的新药临床试验
*以上排名不分先后
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