2023年11月，淋巴瘤治疗领域迎来了一个里程碑事件，国内首款CD20/CD3双特异性抗体药物格菲妥单抗在中国获批，单药获批用于治疗既往接受过至少两线系统性治疗的复发或难治性弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）成人患者，这标志着我国淋巴瘤治疗进入了“双抗时代”。为进一步提升广大医疗工作者对双抗药物的了解，提升双抗药物临床应用的规范化水平，【肿瘤资讯】特别推出“全景双抗”医生教育专栏，旨在赋能医患，助力解锁治愈密码。本期特邀江苏省人民医院范磊教授针对“格菲妥单抗联合治疗在2L+DLBCL的应用”展开精彩讲解，以供参考。
点击视频，观看更多精彩内容
江苏省人民医院血液科主任
中国抗癌协会第一届青年常务理事
中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会常务委员
中华医学会血液分会第十一届青年委员
中国免疫学会血液免疫分会委员
江苏省抗癌协会淋巴瘤专委会副主委
美国纽约哥伦比亚和康奈尔大学附属纽约长老会医院博士后
研究方向为淋巴肿瘤的精确诊疗
双特异性抗体具有与多种不同机制药物联合的潜力
双特异性抗体（BsAb）是抗体(Ab)或Ab衍生的结构，具有两个不同的结合位点，因而可以特异性连接两种不同的抗原(Ag)。BsAb是治疗淋巴瘤尤其是B细胞淋巴瘤非常重要的新型药物，并且目前BsAb单药在包括DLBCL、滤泡性淋巴瘤在内的多种B细胞非霍奇金淋巴瘤中均取得了突破性的进展。不仅如此，BsAb联合其他药物的治疗潜力正在不断被挖掘和验证，联合应用策略有望为肿瘤等疾病的治疗带来新的突破，为患者提供更有效和更个性化的治疗方案。
目前，正在进行的多项临床试验正在评估T细胞重定向BsAb格菲妥单抗与化疗、小分子靶向药物、抗体偶联药物（ADC）和免疫检查点抑制剂等药物在2L+ DLBCL中的联合治疗活性。格菲妥单抗联合其他药物被认为是一种潜在的治疗策略，有望进一步增强抗肿瘤的治疗效果。
图1. 多项格菲妥单抗治疗2L+ DLBCL的研究正在进行中
格菲妥单抗联合化疗临床研究正在进行中
GO43693研究是一项正在进行的Ib期、开放标签、多中心、单臂临床试验，旨在评估格菲妥单抗联合RICE（利妥昔单抗+异环磷酰胺、依托泊苷）方案治疗适合移植或CAR-T的R/R DLBCL患者的初步疗效、安全性和药代动力学[1]。主要研究终点为客观缓解率（ORR）。
图2. GO43693研究设计
另一项III期、开放标签、随机试验GO41944研究（NCT04408638）评估了格菲妥单抗+GemOx（Glofit+GemOx）对比R+GemOx方案在R/R DLBCL患者中的安全性和有效性[2, 3]。研究计划纳入270例年龄≥18岁、ECOG评分0-2分的既往接受过至少1次全身化疗的DLBCL患者，以2:1的比例随机分组，患者接受至多8个周期的Glofit+GemOx（之后接受至多4个周期的格菲妥单抗单药治疗）或R-GemOx。主要研究终点是随机化后的总生存（OS）。
图3. GO41944研究设计
格菲妥单抗联合小分子靶向药初始安全性和有效性喜人
一项开放标签、单臂、II期研究纳入了76例CD20+且有抗CD20药物治疗史的DLBCL（非特指型DLBCL, HGBCL, trFL）成人患者，旨在评估格菲妥单抗联合来那度胺和BTK抑制剂Poseltinib的有效性和安全性[4]。在治疗第2周期结束时，安全队列中前6例患者均达到 ORR（3例CR, 3例PR）。基于最佳缓解数据，4例为CR。研究中，发生1例1级细胞因子释放综合征，已痊愈且无后遗症。最常见的不良事件是皮疹（2例2级，1例1级），但无需调整剂量。
图4. 安全队列中前6例患者的初始安全性和有效性数据
格菲妥单抗联合ADC药物可维持长期生存获益
一项开放标签、多中心Ib/II期研究（NCT03533283）显示，格菲妥单抗联合维泊妥珠单抗（简称Pola）固定周期方案在R/R LBCL患者中表现出持久的反应和可控的安全性（Hutchings et al. ICML 2023）。2023 ASH会议展示了包括高级别B细胞淋巴瘤（HGBCL）和既往接受CAR-T细胞治疗患者在内的最新随访结果[5]。
患者基线特征：在临床截止日期（CCOD；2023年09月04日），125例患者接受了≥1剂研究药物治疗。中位年龄为67岁（23-84岁）；DLBCL（NOS）、HGBCL、由滤泡性淋巴瘤转化的大B细胞淋巴瘤（trFL）和原发纵隔大B细胞淋巴瘤（PMBCL）患者比例分别为44.8%、20.8%、32.8%和1.6%。大多数患者对末线治疗无效（72.0%）。中位既往治疗线数为2（范围1-7；60.0%的患者接受过≥2线），22.4%的患者既往接受过CAR-T细胞治疗。
疗效：121例疗效可评估患者中，ORR和完全代谢缓解率（CMR）分别为80.2%和59.5%。DLBCL NOS患者（n=56%）的ORR和CMR率分别为85.7%和62.5%；HGBCL患者（n=37）的ORR和CMR率分别为73.0%和56.8%；既往接受CAR-T细胞治疗患者（n=27）的ORR和CMR率分别为77.8%和48.1%。
图5. 所有患者及亚组缓解率
中位CR随访16.6个月（范围：0-41），所有组织学类型的中位CR持续时间（DoCR）为28.6个月（95%CI：21.9~不可估计[NE]），DLBCL为21.9个月（95%CI：10.1~NE），HGBCL为NE；12个月和18个月 DoCR率分别为72.9%和65.1%。DLBCL中位PFS（根据组织学检查）为10.4个月（95%CI：7.7-25.7），HGBCL为9.9个月（95%CI：3.4-NE），trFL为9.6个月（95%CI：5.1-NE）；中位OS为39.2个月（13.1~NE；中位随访时间：21.6个月），但CCOD时仍未成熟.。
图6. 患者的DoCR和PFS结果
安全性：最常见的不良事件（AE）是CRS，大部分为1-2级（45.9%[1级，29.5%；2级，15.6%]）。4例患者发生了可能与免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）一致的AE，均为1-2级。
格菲妥单抗联合抗PD-L1单抗疗效随剂量增加而增加
NP39488研究早期剂量探索阶段评估了格菲妥单抗联合PD-L1阿替利珠单抗治疗复发/难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）患者的安全性和初步抗肿瘤活性。38例侵袭性B-NHL（33例为DLBCL）患者中，格菲妥单抗在C1D1、C1D15、C2D1剂量递增给药，剂量范围为0.07～6 mg；C2开始，每周期第1天同时给予1200mg阿替利珠单抗[6]。
最常见的AE是CRS（42%；16/38），均为1-2级。最常见的AE（>20%）是发热（37%）、贫血（29%）、疲劳（24%）、中性粒细胞减少（21%）、腹泻（21%）和食欲下降（21%）。
ORR和CR随着格菲妥单抗剂量的增加呈增加趋势，合并4mg和6mg队列，ORR和CR为60%和36%。
图7. 不同剂量格菲妥单抗+PD-L1单抗治疗缓解情况
总结
· 格菲妥单抗联合维泊妥珠单抗治疗2L+ DLBCL患者缓解率高（ORR 80.2%，CRR 59.5%)，包括在HGBCL人群中（ORR 73.0%，CRR 56.8%)，可维持长期生存获益，所有组织学类型的中位DoCR为28.6个月，中位OS为39.2个月（13.1~NE），且安全性良好。
· 格菲妥单抗联合小分子靶向药、PD-L1在安全性良好的基础上，疗效随格菲妥单抗剂量增加而增加，具有应用前景。
· 格菲妥单抗联合R-ICE、GemOx等经典挽救化疗方案研究正在进行中，有望进一步改变R/R DLBCL的治疗格局。
1. https://clinicaltrials.gov/study/NCT05364424?term=go43693&rank=1
2. Hertzberg M, et al. ASCO2021 TPS7575.
3. Hertzberg M, et al. ICML2021 No.253.
4. Ja Min Byun, et al.2023 EHA. P1157.
5. Martin Hutchings, et al. 2023 ASH Poster 4460.
6. Hutchings M, et al. ASH 2019; poster presentation (abstract #2871).
往期精彩回顾：
【1】【格物学院|第一期】张薇教授：从分子结构和作用机制出发，探讨双抗在淋巴瘤治疗中如何发光发热？
【2】【格物学院|第二期】景红梅教授：CD20/CD3 双抗在3L+ DLBCL的应用——全球及中国人群最新数据分享
【3】【格物学院|第三期】许彭鹏教授：NCCN指南更新解读——支持在DLBCL中使用格菲妥单抗
排版编辑：肿瘤资讯-tong
苏公网安备32059002004080号
