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马军教授：高效、安全、依从、经济，四管齐下——高CR助力新一代BTKi奥布替尼全面护航

2024年02月18日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）是主要发生于中老年人群的一种具有特定免疫表型特征的成熟B淋巴细胞克隆增殖性肿瘤，尽管CLL/SLL为惰性疾病，仍不可避免会随时间而进展^[1]。套细胞淋巴瘤（MCL）是一种预后不良的侵袭性B细胞恶性肿瘤，其治疗存在巨大的未被满足需求^[2]。边缘区淋巴瘤（MZL）是一组B细胞淋巴瘤，起源于淋巴滤泡的边缘区，其治疗仍存诸多难点亟待攻坚^[3]。

布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）是B细胞受体信号传导的介质，与B细胞淋巴瘤的发生有关；BTK抑制剂（BTKi）的问世为CLL/SLL及MCL患者带来了治疗新选，推动其治疗从“免疫化疗时代”迈向“无化疗时代”。其中，奥布替尼是我国自主研发的一种新型、强效、不可逆的新一代BTKi，在B细胞恶性肿瘤中显示出了强效抗肿瘤活性和安全性，为CLL/SLL、MCL及MZL带来了治疗优选^[1-3]。对此，【肿瘤资讯】特邀哈尔滨血液病肿瘤研究所马军教授分享奥布替尼治疗CLL/SLL、MCL和MZL的观点。

马军

哈尔滨血液病肿瘤研究所所长
中国临床肿瘤学会（CSCO）监事会监事长
亚洲临床肿瘤学会副主任委员
中国临床肿瘤学会抗白血病联盟主席
国家卫生健康委能力建设与继续教育中心淋巴瘤专科建设项目专家组组长
中国临床肿瘤学会抗淋巴瘤联盟护理学组名誉顾问
1979年赴日本东京大学医学部留学，一直致力于血液系统的良恶性疾病的诊疗,特别以治疗白血病和淋巴瘤享誉业内。1982年在国内首先建立体外多能造血祖细胞培养体系，填补国内空白。自1983年至今应用维甲酸和三氧化二砷序贯疗法治疗急性早幼粒细胞白血病1200余例，10年无病生存率85%，达到了国际先进水平。先后在国内外刊物上发表论文200余篇，专著40余部, 获国家、省、市科技奖二十项。承担国家863重大科研项目8项，省、市级科研课题25项

“奥”然屹立，引领风骚：
奥布替尼书写CLL/SLL、MCL治疗新格局

至少接受过一种治疗的CLL/SLL和MCL

基于ICP-CL-00103研究和ICP-CL-00102研究，奥布替尼已于2020年12月25日在中国获批用于治疗既往至少接受过一种治疗的CLL/SLL、以及既往至少接受过一种治疗的MCL两项适应症。其中，ICP-CL-00103研究中，奥布替尼治疗既往至少接受过一种治疗的CLL/SLL的客观缓解率（ORR）达73.8%；ICP-CL-00102研究中，奥布替尼治疗既往至少接受过一种治疗的MCL的ORR达77.9%^[4]。2021年6月，奥布替尼获得美国食品药品监督管理局（FDA）授予突破性疗法认定（Breakthrough Therapy Designation），用于治疗R/R MCL。

多中心、单臂、开放标签Ⅱ期研究结果显示，奥布替尼治疗中国复发/难治性（R/R） CLL/SLL患者的ORR达93.8%；值得注意的是，该研究中奥布替尼的完全缓解（CR）率数值十分瞩目，高达26.3%，在众多BTKi中“独占鳌头”（*非头对头比较，结果谨慎解读），且CR/骨髓恢复不完全的CR（CRi）率随治疗时间增加，从中位随访14.3个月时的8.8%增加至随访31.2个月的26.3%^[1]。

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图1.CR率结果

奥布替尼治疗既往经治CLL/SLL和R/R MCL的亮眼疗效为其向初治CLL/SLL和MCL一线治疗探索打下了坚实的基础，2023年美国血液学会（ASH）大会上公布的相关研究数据证实了含奥布替尼固定疗程方案在CLL/SLL一线治疗中的优势疗效；及以奥布替尼为基础的“chemo-free”方案在MCL治疗中的显著获益^[5,6]。

初治CLL/SLL和MCL

cwCLL-001研究中，奥布替尼联合氟达拉滨、环磷酰胺和奥妥珠单抗（OFCG）固定周期方案治疗初治CLL可获得快速、深度的分子学缓解，75%（15/20）的患者达到外周血微小残留病（MRD）阴性，57.9%（11/19）的患者达到骨髓MRD阴性，ORR和CR率分别为100%（18/18）和38.9%（7/18）；且安全性良好^[5]。

POLARIS研究中，初治MCL患者经奥布替尼联合来那度胺和利妥昔单抗（OLR）方案治疗后，ORR为100%，CR率高达76.2%。在MRD可评估患者（N=18）中，MRD阴性率达100%。中位随访时间为11个月，中位缓解持续时间（DOR）和中位PFS均未达到，估计的12个月DOR率和PFS率分别为90.9%和92.3%^[6]。

除了在CLL/SLL、MCL中的优势疗效外，奥布替尼也在MZL的治疗中展现了强劲的“硬实力”！

开荒拓境，攻坚克难：
奥布替尼填补中国MZL治疗空白

2023年4月，奥布替尼正式在中国获批用于治疗既往至少接受过一种治疗的成人MZL患者，是截至目前国内首个且唯一*（截止2024年1月）获批MZL适应症的BTKi，也是拥有目前为止最多中国MZL人群数据的BTKi。该适应症获批是基于一项评价奥布替尼治疗R/R MZL安全性和有效性的多中心、开放标签II期ICP-CL-00104研究，结果显示，R/R MZL患者经奥布替尼治疗后，经IRC 评估的 ORR 为58.9%，10例患者 (11.1%) 达到CR，43例患者 (47.8%) 达到PR；DOR 为34.3个月；12个月PFS率为82.8%^[7]。

在R/R MZL治疗中的“大获全胜”继续推动奥布替尼向MZL一线治疗探索，2023年ASH大会公布了奥布替尼联合利妥昔单抗一线治疗MZL患者的疗效和安全性数据，结果显示，接受奥布替尼联合利妥昔单抗方案治疗的10例MZL患者中有3例（30%）获得CR， 6例（60%）达到PR，ORR为90%。中位随访13.0个月，中位PFS未达到，6个月PFS率为100%^[8]。

除疗效外，安全性也是临床关注的重点，药物安全性不仅会影响患者的治疗体验，更决定了患者能否通过持续用药从治疗中获益。

“布”期而遇，长治久安：
奥布替尼脱靶毒性低、依从性高，助力患者高质量长生存

安全性优

作为新一代BTKi，奥布替尼进行了药物结构优化：①更小的空间夹角，三维结构与BTK活性中心更匹配，提高BTK激酶抑制性和选择性；②采用单环母核，减少了铰链区H-键位点，减少与其他激酶结合的可能，提高激酶选择性；③消除手性中心，减少空间构象，从而避免与其他激酶的相互结合，提高激酶选择性；三板大斧共同发力，带来更低的脱靶毒性。

既往在使用一代BTK抑制剂时，感染、出血、心房颤动和第二原发性恶性肿瘤是常见的AE。而在多中心、单臂、开放标签Ⅱ期研究中，奥布替尼治疗中国R/R CLL/SLL患者无心房颤动/及第二原发性恶性肿瘤报道^[1]。奥布替尼联合利妥昔单抗一线治疗MZL患者未观察到严重不良事件，也未报道BTKi脱靶相关不良事件如房颤、腹泻、大出血^[8]。

依从性高

奥布替尼是截至目前国内上市的三个BTKi中唯一*的片剂（截止2024年1月），使用先进的固体分散体技术，使药物的溶解性提高，能使药物在体内能更好吸收分布。先进的固体分散体技术也带来了更高的生物利用度，奥布替尼进入体内后血药浓度高效瞬时达峰，Cmax是其他BTKi的2-10倍，保证瞬时共价结合能力，提高BTK占有率，并降低BTK占有率的个体差异；合适的半衰期（4小时），3个半衰期（12h）后仍可保持较高的血药浓度，保障新生BTK靶点被持续占有，延长给药间隔。此外，奥布替尼一天一次口服用药，使用方便，依从性好，防止因忘记服药带来的疗效损失^[9-11]。

国药之光，切实惠民：
医保、创新支付“两手抓”，奥布替尼助力患者用药无忧

“好的药物”除了兼顾安全性、有效性、依从性外，也需要具备经济性。患者能够用得起兼顾安全性和有效性的药物，其用药依从性也会随之提高。

值得欣慰的是，奥布替尼的CLL/SLL、MCL适应症早于2021年底便已纳入国家医保，并且在2024年医保中成功续约。奥布替尼MZL适应症也已纳入国家医保目录，相信会帮助更多有治疗需求的MZL患者应用上高效低毒的靶向药物治疗。奥布替尼破局BTKi在中国高门槛、低可及现状，以“高大上”的原研药物创新带来“接地气”的中国方案，提升药物的可及性、降低中国既往至少接受过一种治疗的CLL/SLL、MCL、MZL患者的经济负担，确保CLL/SLL、MCL、MZL患者“用得起好药”。

小结

综上所述，奥布替尼以瞩目的疗效为其单药长期治疗及联合方案有限周期治疗带来更大应用空间；同时，奥布替尼具有最佳激酶选择性，可有效减少房颤、出血、皮疹、腹泻等脱靶效应，安全性和耐受性更佳；奥布替尼用药方便，患者依从性好，防止因忘记服药带来的疗效损失；此外，奥布替尼用于既往至少接受过一种治疗CLL/SLL、MCL适应症再次医保续约成功，MZL适应症成功进入国家医保，极大地减轻了广大患者的经济负担。

奥布替尼在CLL/SLL、MCL、MZL治疗中兼顾良好的疗效、安全性和耐受性、依从性、经济性，体现了新一代BTKi在CLL/SLL、MCL、MZL治疗中的重要地位和巨大潜力，有望成为联合治疗的最佳配伍。

参考文献

1. W. Xu, et al. ASH 2021 Abstract #2638.
2. Li-Juan Deng, et al. Blood Adv. 2023 Aug 22;7(16):4349-4357.
3. Rossi D et al., N Engl J Med. 2022 Feb 10;386(6):568-581.
4. 奥布替尼片说明书
5. Huayuan Zhu,et al. 2023 ASH. Abstract 4642
6. ZHANG H. ASH 2023. Abstract 736
7. Lijuan Deng,et al. Am J Hematol. 2023 Nov;98(11):1742-1750.
8. Xu JD，et al. 2023 ASH. Abstract#6146
9. Advani RH, et al. J Clin Oncol. 2013 Jan 1;31(1):88-94.
10. Byrd JC, et al. N Engl J Med. 2016 Jan 28;374(4):323-32.
11. BeiGene corporate presentation dated June 5, 2019, http://hkexir.beigene.com/media/1238/bgne-investordeck-20190605.pdf

责任编辑：肿瘤资讯-Amiee
排版编辑：肿瘤资讯-Alin