高肿瘤负荷中期肝细胞癌的新治疗选择：初始仑伐替尼治疗和随后的选择性TACE治疗
A New Treatment Option for Intermediate-Stage Hepatocellular Carcinoma with High Tumor Burden: Initial Lenvatinib Therapy with Subsequent Selective TACE
影响因子: 13.8(1区)
期刊：Liver Cancer
日期：2019-09-18
DOI ：10.1159/000502905
【背景】： 本文发表时经动脉化疗栓塞术 （TACE） 是指南推荐的唯一中期肝细胞癌 （HCC） 全球标准治疗，为现阶段最新的TACE使用提供了理论依据。本篇文章指出TACE对具有以下特征的三个亚组患者无益：对TACE耐受的患者， TACE导致肝功能储备恶化至Child-Pugh B级的患者，以及可能不会从TACE中获益的患者。在第一个亚组中，包括超过UP7标准的 HCC，对 TACE 的反应通常较差，肝功能储备进一步受损。可能降低患者接受分子靶向治疗的机会，导致患者更短的总生存期。证据表明，初始仑伐替尼联合TACE可显著改善不适合TACE治疗患者的总生存期。因此，仑伐替尼-TACE序贯治疗（LEN-TACE序贯治疗）可能成为TACE获益差患者的标准治疗。
【方法】：检索了继往在PubMed、MEDLINE等数据库中的研究，从中期肝癌的异质性及治疗策略、治疗序贯分子靶向治疗的时机、在初始不适合TACE治疗的亚组中进行仑伐替尼联合TACE治疗的结果等几个方面介绍了TACE如何更好的使患者获益。
【结果】： 中期HCC在肝功能储备、肿瘤大小和肿瘤数量方面具有极强的异质性。TACE可能不适用于以下肿瘤表型：无明确边界的肿瘤（例如具有结节外生长的单个结节型肿瘤），融合的多结节型肿瘤，巨块型肿瘤（其微血管浸润风险增加）和低分化肝癌（图1）。如果患者没有接受序贯小分子靶向药物治疗的机会，其生存时间会明显缩短。一项临床研究比较了37例TACE不敏感接受仑伐替尼作为初始治疗的患者（仑伐替尼组）和139例超过UP7标准和Child-Pugh A级肝功能的中期HCC接受TACE作为初始治疗（TACE组）。结果显示，根据ALBI评分，TACE不可逆地降低了肝功能储备，而在治疗结束时，仑伐替尼组肝功能得以维持。仑伐替尼组的PFS、OS明显长于TACE组(图2)。仑伐替尼-TACE序贯疗法对高肿瘤负荷的中期HCC患者（例如超过UP7标准的HCC）可能有更好的疗效（图3）。
【结论】：对TACE无益这些类型的中期HCC患者应接受仑伐替尼（不含TACE）的初始治疗，然后进行仑伐替尼预处理和选择性TACE，这将最大限度地提高TACE的疗效，并改善与接受当前标准治疗（即单独使用TACE）的患者相比的总生存期。由于仑伐替尼治疗和TACE是互补而非抵抗的，并且它们都是必不可少的治疗措施，应协同使用。
图1. 中期肝癌的异质性及治疗策略
图2. 双叶多病灶中期肝癌的治疗策略
图3. 首选仑伐替尼治疗与随后选择性TACE的协同效应。首选仑伐替尼治疗使TACE的效果最大化
（文献整理：陈甲瑶）
不适合TACE的中期HCC患者的新治疗策略：前期全身治疗后根治性转换
A Novel Treatment Strategy for Patients with Intermediate-Stage HCC Who Are Not Suitable for TACE: Upfront Systemic Therapy Followed by Curative Conversion
影响因子: 13.8(1区Q1)
期刊：Liver Cancer
日期：2021-10-12
DOI ：10.1159/000519749.
【目的】：前期全身治疗和随后的局部区域治疗是中期肝细胞癌 （HCC） 的一种新的治疗模式。
【结果】：阿替利珠单抗/贝伐珠单抗（Atezo/Bev）联合疗法在中期HCC患者中反应率较高（即RECIST 1.1的ORR为44%），意味着这些患者中有近二分之一有可能实现治愈性转化。因此，在接受 Atezo/Bev 联合治疗的中期 HCC 患者中，在达到足够深度的反应后，必须及时实施根治性手术切除。消融或者移植术，而不是继续全身治疗直到疾病进展，因为仅通过全身治疗（例如仑伐替尼或 Atezo/Bev）很少能达到病理性完全缓解（pCR）；92例患者中73例随访至少12周并接受Atezo/Bev联合治疗的患者的结果。在接受 Atezo/Bev 治疗作为一线治疗的 32 例患者中，3 例 （9%） 接受了根治性转化治疗（ABC 转化治疗）（手术切除、RFA 和治愈性 TACE，各 1 例患者），3 例患者达到无癌无药物治疗状态。纳入2例预定手术切除和1例预定治愈性TACE后，治愈转化率相对较高（19%）。此外，如果分析仅限于 17 个中期病例，则治愈转化率要高得多（24%）。与分子靶向药物不同，Atezo/Bev 联合治疗在应答者中产生显着的肿瘤缩小，即使在高度恶性 PET 阳性 HCC 患者中，例如融合性多结节型或低分化 HCC。因此，手术切除、消融或根治性TACE变得可行，并且在20-30%的病例中可以达到病理性CR和无药物状态。
【结论】：与其他靶向疗法不同，Atezo/Bev 联合疗法诱导肿瘤缩小，即使在恶性程度高的中期 HCC 患者（例如低分化 HCC）中也可以实现这种肿瘤缩小。如果在最佳缓解期间以最佳时机实施根治性治疗策略（即转换为切除术、RFA 或治愈性 TACE），大约 20-30% 的患者可以达到无癌症和无药物状态。长期不需要抗肿瘤治疗的患者不会发生不良事件，预计生存期长，生活质量好）。如果有复发，可以在早期发现从而应用根治性治疗，使肝功能得以维持。
（文献整理：谢笑雨）
TACTICS 试验的意义：建立联合/序贯全身治疗
和TACE的新概念以实现协同效应
Implications of the TACTICS Trial: Establishing the New Concept of Combination/Sequential Systemic Therapy and Transarterial Chemoembolization to Achieve Synergistic Effects.
影响因子: 13.8 (1区Q1)
期刊：Liver cancer
日期：2022-10-06
DOI ：10.1159/000527404
TACTICS研究结果
TACTICS试验是一项多中心、随机对照的2期试验，旨在探讨索拉非尼联合经动脉化疗栓塞术（TACE）治疗肝细胞癌（HCC）患者的临床疗效。该试验于2010年开始，最终结果于2022年公布。尽管索拉非尼联合TACE改善了无进展生存期（PFS），但并未显著延长总生存期（OS）。在中期HCC患者的临床试验中很难证明OS获益，因为这些患者通常在试验技术后接受积极的后期治疗，这可能会延长进展后生存期并稀释从原始试验治疗中获得的获益。
TACTICS试验的结果在ASCO-GI 2018上公布。TACE联合索拉非尼组PFS的主要终点为25.2个月，而单独使用TACE组为13.5个月（HR，0.59;p = 0.006），由于根据统计计划，当时尚未达到必要的事件数，因此未对OS进行分析。PFS的亚组分析显示，TACE联合索拉非尼在所有亚组中均有更好的PFS。TACE联合索拉非尼组的缓解率为71.3%，而单独使用TACE组的缓解率为61.8%，但差异无统计学意义。安全性分析显示，TACE联合索拉非尼耐受性良好，无未知不良事件报告。索拉非尼给药的持续时间为28.2个月，中位日剂量略低，为355.2mg/天。TACE联合索拉非尼组的TACE间期为24.3周，显著长于单独使用TACE组的18周（p=0.018），表明加用索拉非尼可延长TACE治疗间期。
最终的OS结果在ASCO-GI 2021上公布，TACE联合索拉非尼组的中位OS比单独使用TACE组长5.4个月（36.2个月 vs. 30.8个月）。然而，差异无统计学意义（p = 0.40），而最终PFS结果仍然显著。在亚组分析中，符合 up-to-7 （UT7） 标准的患者的 PFS 在单独使用 TACE 组为 15.2 个月，而 TACE 联合索拉非尼组为 24.9 个月（HR，0.756;ΔPFS，9.7 个月），单独使用 TACE 组的 OS 为 31.9 个月，而 TACE 联合索拉非尼组为 35.6 个月（HR，0.924;ΔOS，3.7 个月）。TACE单药组超出UP7标准的患者的PFS为9.0个月，而TACE联合索拉非尼组为22.1个月（HR，0.674;ΔPFS，13.1个月），TACE单药组的OS为25.0个月，而TACE加索拉非尼组为36.3个月（HR，0.898;ΔOS，11.3个月）。这些结果表明，TACE加索拉非尼对UP7标准以外的患者（即肿瘤负荷较大的患者）更有效。在血管浸润或肝外扩散的患者中，TACE联合索拉非尼组血管浸润时间为31.3个月，而单独使用TACE组为4.0个月（HR，0.28;p = 0.007），TACE联合索拉非尼组肝外扩散时间为20.3个月，而单独使用TACE组为7.1个月（HR，0.19;p = 0.006）。这些数字在TACE联合索拉非尼组中明显优于单独使用TACE组。TACE联合索拉非尼组的进展时间也显著长于单独使用TACE组，分别为20.3个月和7.1个月（HR，0.19;p < 0001。TACE联合索拉非尼组的TACE疗程间隔中位间隔明显长于单独使用TACE组（23.2周 vs. 16.1周;p = 0.011）。考虑到SPACE试验中索拉非尼治疗的中位持续时间仅为21周，TACE联合索拉非尼组的索拉非尼治疗持续时间相对较长，为28.2个月（0.2-78.2个月）。
尽管TACTICS试验最终未能证明在TACE中加入索拉非尼的生存获益，但其结果表明，这种联合疗法可能会减缓阶段进展。
TACTICS研究意义
TACTICS试验结果表明TACE与抗血管生成药物的组合增强了TACE的临床疗效。结果显示，在TACE中加入索拉非尼可显著延长PFS。因此，索拉非尼的加入通过抑制肿瘤进展来延缓阶段进展，包括血管浸润和肝外扩散。研究人群的一个值得注意的特征是，68%的患者符合UP7标准，可以单独使用TACE进行充分治疗。这表明索拉非尼的早期干预对此类肿瘤仍然具有临床意义。此外，在UT7标准之外的患者中，OS和PFS的HRs优于在标准范围内的患者，这表明索拉非尼的累加效应在因肿瘤负荷高而不适合TACE的患者中更有意义。
增加索拉非尼也延长了试验中进行TACE治疗之间的间隔时间。较长的TACE间隔意味着TACE导致肝功能恶化的机率减少，可以保留一定的肝功能储备。为进行下一线治疗并延长进展后生存期提供了机会。
（文献整理：刘阳）
作者简介
郭亚荣，医学博士，博士后，美国UPMC访问学者
副主任医师，硕士研究生导师
山西白求恩医院肿瘤中心 消化肿瘤科副主任
中德医学协会循证医学专委会委员
中国抗癌协会第二届青年理事
海峡两岸医药卫生交流协会肿瘤学分会常委
中国抗癌协会胰腺肿瘤整合康复委员会委员
山西省抗癌协会副秘书长
山西省抗癌协会多原发和不明原发肿瘤专委会主任委员
山西省抗癌协会胃癌青委会副主任委员
山西省抗癌协会肿瘤支持治疗专委会副主任委员
山西省抗癌协会肿瘤转移防治青委会副主任委员
山西省抗癌协会肝癌多学科诊疗专委会常务委员
排版编辑：肿瘤资讯-Amber
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