由福建省抗癌协会癌痛专业委员会和福建省抗癌协会中西医整合肿瘤专委会青年委员会主办的【十邑论坛】开播啦！论坛于每周四推出，带您用中文听原汁原味的美国临床肿瘤学会（ASCO）研究。本期【十邑论坛】带来了Vanderbilt 大学医学中心的Michael K. Gibson教授在2023ASCO大会上所进行的关于食管癌免疫治疗进展的学术分享，【肿瘤资讯】特邀泉州市第一医院洪燕妮教授进行相关研究解读。
泉州市第一医院 肿瘤内科副主任医师
福建省抗癌协会癌痛专委会委员
福建省抗癌协会中西医整合肿瘤专业委员会青年委员
福建省抗癌协会肿瘤营养与支持治疗专业委员会青年委员
泉州市抗癌协会免疫治疗专业委员会委员
食管癌治疗挑战巨大，免疫治疗进展带来曙光
既往个人认为腺癌是食管癌主要的病理类型，但超过80%的食管癌均为鳞癌。在食管鳞癌患者中，中国患者的占比高达53%。从现有的统计数据可知，食管癌的发病数和死亡数非常接近，此疾病需进行积极的治疗。
当前，在所有瘤种中，食管癌的死亡率居于第六位，防控难度大。所幸，在本次所分享的两个研究进展中看到了此类患者治疗的希望。两个研究的共同之处在于，入组的患者均为食管鳞癌患者，在标准治疗的基础上联合免疫治疗。SKYSCRAPER-08研究入组的均为复发转移的食管鳞状细胞癌患者，主要关注点为患者的生存时间和生活质量。ESCORT-NEO研究则探讨的是可切除食管鳞癌的治疗目标以及如何进行术前治疗的优化，以提升可切除食管鳞癌患者的治愈率。
晚期食管鳞癌一线治疗，免疫＋化疗是标准治疗方案
对CheckMate648研究和KEYNOTE590研究进行回顾。两项研究将PD-1单抗联合化疗推向了复发转移性食管鳞癌一线标准治疗的地位。CheckMate648研究是三臂研究，对照组采用的是食管鳞癌常用的化疗药物，包括5-氟尿嘧啶和顺铂，而两个试验组均与免疫治疗联合，其中一组是纳武利尤单抗联合化疗，另一组是纳武利尤单抗＋伊匹木单抗（图1）。
图1: CheckMate648研究设计
两个试验组在随访了29个月之后，纳武利尤单抗联合化疗组中PD-L1 联合阳性分数（CPS）≥1以及所有随机人群都呈现了总生存（OS）获益。在PD-L1 CPS≥1人群中，纳武利尤单抗联合化疗能够给患者带来15个月的中位OS，而单纯化疗组仅为9.1个月，纳武利尤单抗联合治疗方案降低了患者41%的死亡风险；在所有随机人群中，纳武利尤单抗联合治疗组和单纯化疗组的中位OS分别为12.8个月和10.7个月，免疫联合治疗组降低了入组患者22%的死亡风险（图2）。
图2: CheckMate648研究纳武利尤单抗联合化疗对比单纯化疗的OS获益情况
纳武利尤单抗＋伊匹木单抗组亦呈现了同样的获益趋势。在PD-L1 CPS≥1人群中，双免组和单纯化疗组的中位OS分别为13.1个月和9.1个月，风险比（HR）为0.62，双免组降低了入组患者38%的死亡风险；在所有随机人群中，双免组和单纯化疗组的中位OS分别为12.7个月和10.7个月，双免组降低了入组患者23%的死亡风险（图3）。
图3: CheckMate648研究双免联合化疗对比单纯化疗的OS获益情况
KEYNOTE590研究亦支持免疫联合化疗一线治疗可以为晚期食管鳞癌患者带来生存获益的论点。在该研究中，70%的患者均为食管鳞癌患者，其中，试验组的治疗方案为帕博利珠单抗＋5-氟尿嘧啶＋顺铂（图4）。
图4: KEYNOTE590研究设计
研究结果显示，在PD-L1 CPS≥10的食管鳞癌患者中，免疫＋化疗组和单纯化疗组中位OS分别为13.9个月和8.8个月。在所有的食管鳞癌患者中，两组的中位OS分别为12.6个月和9.8个月。在所有PD-L1 CPS≥10的食管癌患者中，两组的中位OS分别为13.6个月和9.4个月（图5）。总之，在食管鳞癌的一线治疗中，免疫联合化疗能够为患者带来生存获益。
图5: KEYNOTE590研究的OS结果
TIGIT单抗＋PD-L1单抗＋化疗一线治疗，亦能给晚期食管鳞癌患者带来益处
在联合治疗方案中，是否添加越多的药物越有效？个人认为，在联合治疗中添加另一种细胞毒药物可能有效，但亦会给患者带来更多毒性。目前，食管腺癌已经有诸多的治疗靶点，例如：HER2，其他的靶点亦在不断的挖掘之中。令人遗憾的是截至目前食管鳞癌尚没有明确的治疗标志物。目前，已知免疫检查点抑制剂联合化疗能够给食管鳞癌患者带来获益。除纳武利尤单抗和伊匹木单抗之外，还可以关注哪些免疫检查点抑制剂？在SKYSCRAPER-08研究中，研究者将目光投向了Tiragolumab。SKYSCRAPER-08研究纳入的患者为不可切除的局部晚期和转移性食管鳞癌患者，对照组为顺铂联合紫杉醇，试验组则是在对照组的基础上联合TIGIT单抗和PD-L1单抗。试验组的患者在进行了诱导治疗之后，再采用TIGIT单抗和PD-L1单抗进行维持治疗。该研究中OS为主要终点（图6）。
图6: SKYSCRAPER-08研究设计
通过该研究，个人认为添加更多药物的确更优。从研究结果可知TIGIT单抗＋PD-L1单抗＋化疗组的中位OS相较对照组提升了4.6个月，HR为0.7，该联合治疗降低了入组患者30%的死亡风险，达到了研究的主要终点（图7）。在安全性方面，5级不良事件在试验组中仅为少数。因此，患者对于免疫联合治疗能够耐受。
图7: SKYSCRAPER-08研究的主要终点结果
目前尚无法将TIGIT单抗所能带来的益处和毒性加以区分。从本研究的结果来看，在化疗基础上加入TIGIT单抗和PD-L1单抗的确会给患者带来益处，相信随着研究的继续深入，未来或将替代现有的一线治疗选择。
ESCORT-NEO研究显示，免疫联合化疗亦能用于食管鳞癌新辅助治疗
ESCORT-NEO研究纳入的为可切除的食管鳞癌患者，旨在探索如何通过新辅助治疗以提升患者的治愈率。CROSS研究结果显示，卡铂＋紫杉醇＋同步放疗新辅助治疗，可显著改善食管鳞状细胞癌患者的生存。在非手术治疗的对比中，顺铂＋5-氟尿嘧啶＋放疗，相比单纯放疗，亦可以显著提升患者的生存。在国际权威学术杂志所发表的JCOG9907研究表明，新辅助化疗联合手术相比单纯手术，可以提升患者的生存率（图8）。
图8: 局部晚期食管鳞癌的治疗选择：历史性回顾
既然已有针对复发转移性食管癌的免疫治疗方法，那么，是否亦可将其用于食管鳞癌的围术期治疗？此为ESCORT-NEO研究的初衷。ESCORT-NEO研究是一项随机、多中心、开放标签的III期临床研究，纳入了391例经组织学证实，既往未经任何治疗，分期为T1b-3N1-3M0或T3N0M0的可切除的食管鳞癌成人患者。患者入组后，随机划分为三组，B和C组的化疗方案均为紫杉醇＋顺铂，而A组的化疗方案为白蛋白结合紫杉醇＋顺铂，A、B组联合了卡瑞利珠单抗。化疗方案设计的原因为既往研究显示，复发转移性肿瘤采取白蛋白结合紫杉醇治疗的疗效更优。ESCORT-NEO研究设置了双主要终点，一个为独立评审委员会评估的病理完全缓解（pCR）率，另一个为研究者评估的无事件生存（EFS）（图9）。
图9: ESCORT-NEO研究设计
目前，A、B组都达到了主要研究终点。A、B、C组的pCR分别为28%、15.4%和4.7%。A、B组相比C组的pCR得到了显著提升。在另一个主要终点，即EFS达到之前，尚不知能够使用该治疗方案进行治疗。
未来，需要继续探索食管鳞癌的治疗靶点，同时，也会继续明确TIGIT单抗联合PD-L1单抗是否能单独用于食管鳞癌的治疗。如此，不仅患者能够得到获益，毒性可能亦会越小。除此之外，与放疗的联合，亦是未来的研究方向。
大家可以自行下载对应幻灯，再配合本音频听，效果更好。
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