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【JCO】阿扎胞苷联合维奈克拉和吉瑞替尼可改善新诊断和R/R伴FLT3突变 AML患者的生存预后

02月09日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

Fms样酪氨酸激酶3（FLT3）是急性髓细胞性白血病（AML）中最常见的突变基因。在新诊断的急性髓细胞性白血病中，20%~25%的患者可发现FLT3内部串联重复（ITD）突变，而5%~10%的患者可发现酪氨酸激酶结构域（TKD）的点突变。目前的标准治疗方案是阿扎胞苷联合维奈克拉；然而，FLT3驱动的复发很常见。 FLT3 基因突变也会导致 BCL-xL 和 MCL-1过度表达，而这两种基因突变是维奈克拉耐药的关键机制。伴FLT3-ITD突变的AML患者的疗效较差。鉴于FLT3突变在阿扎胞苷联合维奈克拉方案耐药中的重要作用，以及维奈克拉和吉瑞替尼在伴FLT3突变AML患者中已确立的临床前和临床协同作用，一项在JCO上发表的I/II 期研究，旨在评估阿扎胞苷联合维奈克拉和吉瑞替尼在伴FLT3突变AML患者中的疗效。【肿瘤资讯】特别整理，供大家学习参考。

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研究目的

本研究旨在探索阿扎胞苷、维奈克拉和吉瑞替尼（一种强效口服FLT3抑制剂）三联疗法在伴FLT3突变AML患者中的安全性和有效性。

研究方法

这项I/II期研究评估了阿扎胞苷、维奈克拉和吉瑞替尼三联疗法在(1) 新诊断的、不耐受强化化疗的伴FLT3突变AML患者或(2) 复发/难治性（R/R）伴FLT3突变AML患者（ClinicalTrials.gov标识符：NCT04140487）中的应用情况。伴FLT3-ITD或FLT3 D835突变的患者符合入组条件。

主要终点是吉瑞替尼的最大耐受剂量（1期）和完全缓解（CR）/CR伴不完全血液学恢复（CRi）率（2期）。

研究结果

1期研究结果

10例R/R伴FLT3突变AML患者纳入1期研究（6例患者服用吉瑞替尼80mg，每天1次，4例患者服用吉瑞替尼120mg，每天1次）。在80mg剂量水平上未观察到DLT。在120mg剂量水平上，1例患者出现了符合DLT标准的长时间4级骨髓抑制。MTD 尚未正式确定。在120mg剂量水平上，有 3例（75%）患者达到了 MLFS 最佳反应。由于80mg剂量具有良好的临床活性和较好的计数恢复（有3例患者[50%]达到CR/CRi），而且根据既往经验，120mg剂量水平可能会引起骨髓抑制，因此选择80mg吉瑞替尼作为2期剂量，每天1次。

2期研究结果

共有52例患者入选（一线治疗[n = 30]；R/R [n = 22]）。一线治疗组患者的中位年龄为71岁，73%的患者伴FLT3-ITD突变。在一线治疗的患者中，CR/CRi率为96%（90%患者达CR；6%患者达CRi）。在伴FLT3-ITD突变患者中，第4周期结束时，有13例患者（65%）通过NGS检测FLT3-ITD<5 x10^-5。中位随访时间为19.3个月，中位无复发生存期（RFS）和总生存期（OS）尚未达到，18个月的RFS和OS率分别为71%和72%。

表1.患者血液学和MRD反应

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图1.前线队列中FLT3-ITD的NGS MRD：（A）1-4周期后FLT3-ITD的MRD；（B）FLT3-ITD的MRD＜5 x10-5的累积率。

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图2.前线队列的结果：（A）RFS 和（B）OS。

在R/R 患者中，10例患者（45%）仅伴FLT3-ITD突变，8例患者（32%）仅伴FLT3-TKD突变，5例患者（23%）同时有两种突变。CR/CRi率为27%。另有9例患者（41%）达到无形态学无白血病状态。5例患者（占总患者数的23%，33%的患者达到mCRc）在首次缓解后接受异基因造血干细胞移植。中位随访时间为30.7个月（1.1~41.8 个月），中位RFS为4.3个月，中位OS为5.8个月。

患者30天和60天的死亡率分别为0%和14%。在一项事后分析中，按FLT3突变类型分层的患者结果相似。既往未接受过去甲基化药物联合维奈克拉和/或吉瑞替尼治疗的患者的OS呈上升趋势（中位OS为10.5个月，其他患者为4.2个月；P =0 095）；

最常见的3级或以上非血液学不良事件是感染（62%）和发热性中性粒细胞减少（38%），这在R/R患者中更为常见。

结论

总体而言，阿扎胞苷、维奈克拉和吉瑞替尼联合治疗方案可为新诊断的伴FLT3突变AML患者带来较高的CR/CRi率、较深的FLT3分子反应和令人鼓舞的生存率。患者的骨髓抑制情况可通过减轻剂量策略得到控制。

研究者说

该研究结果提示，阿扎胞苷、维奈克拉和吉瑞替尼三联方案对新诊断的伴FLT3 突变AML患者安全有效，CR率高达90%，18个月OS 率可达 72%，但由于骨髓抑制，大多数患者仍需减少剂量。这些数据支持进一步开发吉瑞替尼和其他FLT3抑制剂与阿扎胞苷和维奈克拉联合用于老年伴FLT3突变AML患者的治疗。

参考文献

Azacitidine, Venetoclax, and Gilteritinib in Newly Diagnosed and Relapsed or Refractory FLT3-Mutated AML DOI https://doi.org/10.1200/JCO.23.01911

责任编辑：Cherry
排版编辑：Cherry

02月21日

孙超敏

嵊州市人民医院 | 呼吸内科

内容丰富多彩，收获满满

02月17日

欧阳波

酒钢医院 | 呼吸内科

内容很精彩，值得学习！

02月13日

苗雨

清河县人民医院 | 肿瘤内科

研究结果提示，阿扎胞苷、维奈克拉和吉瑞替尼三联方案对新诊断的伴FLT3 突变AML患者安全有效，CR率高达90%，18个月OS 率可达 72%，但由于骨髓抑制，大多数患者仍需减少剂量