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【JCO】揭秘PMBCL的遗传特征,探索其发病机制及预后价值

02月08日
淋巴瘤
编译:肿瘤资讯
来源:肿瘤资讯

原发性纵隔大B细胞淋巴瘤(PMBCL)是一种罕见的侵袭性淋巴瘤,多见于年轻女性患者,其诊断具有挑战性,且治疗上仍存在争议。 目前尚缺乏大规模的基因组研究和用于风险分层的遗传生物标记物辅助PMBCL预后预测及制定个体化治疗策略。近日Journal of Clinical Oncology上发表了一项针对340例PMBCL患者进行了全面的基因组分析,概述了 PMBCL 极其复杂的基因组图谱,并发现了新的免疫逃逸基因变异,如CD58和DUSP2两种突变对预后有显著影响。将基因异常纳入到风险分层中可增加预后价值,补充临床风险分层的不足。【肿瘤资讯】特别整理,详情如下。

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研究设计

该研究对340例(32例新鲜冷冻和308例FFPE)初治 PMBCL患者进行了全基因组测序(WGS)(n = 20)、全外显子组测序(WES)(n = 78)和靶向测序(TS)(n = 308)(图1)。排除利妥昔单抗治疗前时代接受治疗的样本,共分析了304例患者与临床结局的相关性。

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图1 患者入排流程及测序样本例数

研究结果

非编码基因中新的结构变异(SV)和突变

WGS共检测到1,702 个结构变异(SV),主要是缺失(70%),其次是串联重复、倒位和易位。在 34 个基因组位点(图 2A 和 2B)中发现重复性断裂点,与免疫逃逸基因相关,如 CIITA、PD-L2、PD-L1 和 DOCK8以及 CD83 和 CD58。 DOCK8是新发现的SV基因,几乎所有的 PMBCL患者都存在 PD-L2 扩增或 SV,导致 3’UTR 截断(图 2C)。虽然 TP53 本身不受基因组重排的影响,但 35% 的患者中出现了 TP53 相关基因(TP63、TP73 和 WWOX)的 SV(图 2C)。
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图2 全基因组测序确定 PMBCL 基因组的复杂性和频繁的SV

PMBCL中驱动基因突变和致癌信号通路

WES分析显示体细胞突变中位数为188,肿瘤突变负荷(TMB)中位数为5个突变/Mbp。共检测到 50 个PMBCL候选驱动因子(图 3A),最常发生突变的 10 个基因包括 SOCS1、B2M、ITPKB、ACTB、STAT6、IGLL5、TNFAIP3、NFKBIE、GNA13和 ZNF217。

与 cHL 和 DLBCL相比,PMBCL中存在ZNF217、CD58 和 DUSP2突变。在26 个基因位点中发现了显著局灶性SCNA,如 B2M、TNFAIP3 和 ZNF217(图 3B)。 大多数蛋白编码基因改变发生在5个关键信号通路中:JAK/STAT、NF-κB、B 细胞分化、免疫逃逸和表观遗传调控。
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图3 PMBCL患者WES分析结果

基因组模式、克隆层级和演变

对308例PMBCL样本进行106个基因的TS,超过95%的PMBCL在25个编码染色质/表观遗传修饰因子的基因中显示复发性改变。共检测到1837个克隆事件和690个亚克隆事件,表明大多数驱动突变形成了进化树的主干(图4B)。其中BCL7A、ARID5B、IKZF3、STAT6、IGLL5、XPO1、NFKB2和NFKBIE的突变是早期/克隆事件,而与免疫逃逸有关的基因,包括B2M、CD58、HLA-A/B、CIITA和CD83,则发生较晚(图4B和4C)。

REL(2p16.1)amp 与 CD79A (19q13.2)/CD79B (17q23.2) gain,或 ZNF217 与 ARID1A 突变多同时发生(图 4D)。比较初诊和复发患者的 SCNAs 和单核苷酸变异 (SNVs)图谱发现,90% 以上的外显子 SNVs 和 SCNAs 具有相似性(图 4E)。
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图4 PMBCLPMBCL 基因组病变共存、时间和演变

 PMBCL 遗传变异与临床结局关系

在 304 例有临床数据的患者中,将IPI分为低危和高危,其与 CR 率(P= 0.007)、PFS和OS(均为P<0.001;图5A)显著相关。结外表型和心包积液与患者预后的关系最为密切(图 5B)。研究者进一步评估基因异常是否能独立于IPI 预后模型,其中DUSP2突变在 IPI 高危和低危患者中均与更优的 PFS 和 OS 相关 (图5D)。在 IPI 高危患者中,CD58突变定义了一个极高危亚组,5 年 PFS 和 OS 率分别为 41% 和 58%,而 CD58 野生型患者分别为 76% 和 83%(图 5E)。
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图5 IPI 评分和基因组改变对 PMBCL 患者预后的影响。

 在对 P < 0.1 的基因进行多变量分析并对 IPI 评分进行校正后,6 个基因改变(ACTG1、ARID1A、CD58、DUSP2、ITPKP 突变和 CD79A/B 扩增)与预后密切相关(图 6A 和 6B)。与不良预后关系最密切的基因是CD58突变, 主要发生在接受非强化方案治疗的患者中(图6C)。

然而,DUSP2 基因突变患者在非强化治疗后的预后较好,5 年的 PFS 和 OS 率分别为 93% 和 98%,表明该极低危患者群体不需要强化治疗(图 6D)。交叉验证的 L1 正则化回归(Lasso)将 CD58 和 DUSP2 作为重要的预测因子,验证了其作为预后风险标记物的潜力(图 6E 和 6F)。
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图6 基因组改变纳入多变量模型对PMBCL预后影响

研究者说

该研究分析了迄今为止最大PMBCL队列的全面分子特征,PMBCL基因组复杂性表现为非常多的复发性 SNV、SCNA 和 SV。通过WGS发现的复发性 p53 通路突变,可部分解释 PMBCL 的高突变负荷。该研究进一步扩大了驱动基因的范围,发现了表观遗传/染色质驱动基因改变的作用。与cHL和DLBCL相比,ZNF217、CD58和DUSP2突变等在PMBCL中特别富集。

总之,该研究全面概述了 PMBCL 极其复杂的基因组图谱,并发现了新的治疗靶点。 将基因异常纳入到风险分层中可增加预后价值,补充临床风险分层的不足,对预测PMBCL患者预后提供一定的依据。

参考文献

[1] Noerenberg D, Briest F, Hennch C, et al. Genetic Characterization of Primary Mediastinal B-Cell Lymphoma: Pathogenesis and Patient Outcomes. J Clin Oncol. 2024 Feb 1;42(4):452-466. doi: 10.1200/JCO.23.01053. .

责任编辑:Cherry
排版编辑:Cherry

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评论
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雷昕奕
永州市中心医院 | 胃肠外科
探索发病机制及预后价值。
02月14日
杨雪
西安医学院附属宝鸡医院 | 放疗科
PMBCL基因组复杂性表现为非常多的复发性 SNV、SCNA 和 SV
02月12日
余枫贤
桂平市人民医院 | 肿瘤科
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