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长安在沃 | CheckMate-649研究带来4年长生存结果，晚期胃癌“慢病化管理”近在眼前

02月08日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

2024年美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会（ASCO-GI）已落下帷幕，胃癌经典研究CheckMate-649在本次大会上为大家更新了重磅研究结果，此次公布的4年长期随访数据报捷，为晚期胃癌治疗领域注入又一针“强心剂”。【肿瘤资讯】特别邀请浙江省肿瘤医院俞鹏飞教授、中山大学肿瘤防治中心邱妙珍教授以及北京大学肿瘤医院彭智教授就CheckMate-649研究如何影响并指导临床实践、纳武利尤单抗在真实世界中的疗效与安全性、未来胃癌的“慢病化管理”以及免疫治疗在胃癌领域的发展等议题进行深入访谈，专家们对研究最新结果发表了专业见解，并分享了宝贵临床经验。

逐步实现晚期胃癌慢病化管理，双优疗效安全带来“长治久安”

邱妙珍教授：CheckMate-649研究在晚期胃癌治疗领域具有里程碑式意义。连续4年，CheckMate-649研究随访数据7次登上国际顶尖舞台，研究成果经受了长期反复验证推敲。此次于ASCO-GI大会公布4年长期随访结果，我们再次惊喜地看到，在中国亚组（CPS≥5）中，4年生存率达25%（HR=0.56）（图1）；不论PD-L1表达水平，整体患者4年生存率达21%。这一结果意味着在CPS≥5的中国患者中，有1/4的患者能够突破4年长生存，疾病进展或死亡风险降低44%。CheckMate-649研究使纳武利尤单抗成为首个公布4年以上长期生存结果的PD-1抑制剂，至此，进一步延长晚期胃癌患者生存已不再是空想，此前设想的“与瘤共存”的胃癌慢病化管理理念也得以实现，这在整个胃癌治疗领域都非常罕见。

图1. CheckMate-649中国亚组PD-L1 CPS≥5人群OS生存曲线图

传统治疗下的晚期胃癌患者生存获益已达瓶颈。CheckMate-649研究是十余年来，全球首个在晚期胃癌一线治疗中取得阳性结果的免疫治疗临床研究。CheckMate-649研究证实纳武利尤单抗联合化疗在晚期胃癌一线治疗中具有生存优势，奠定了免疫治疗在胃癌晚期一线中的标准地位。

近年来，许多免疫检查点抑制剂均在晚期胃癌一线治疗中开展了相关研究，为患者带来了更多治疗选择，其中，纳武利尤单抗具有其独特优势：首先，纳武利尤单抗是拥有最长随访结果的PD-1抑制剂，经受了时间的考验，依然带来了优秀患者生存获益结果；其次，虽然不能直接将不同研究中的数据进行对比，然而，不同HR值依然具有部分参考价值。在CheckMate-649研究中，低至0.56的HR结果在一众晚期胃癌免疫一线治疗相关研究中一枝独秀，也证实了纳武利尤单抗在降低患者疾病进展及死亡风险中的独特优势。第三，对第18周达CR或PR的患者，中位OS可达23.3个月，近两年的中位OS也提示具有良好应答患者的优秀生存预期。第四，在安全性方面，CheckMate-649研究连续4年公布结果，均证实应用纳武利尤单抗具有良好安全性，治疗相关不良事件并未因免疫治疗的加入而增加。总的来说，纳武利尤单抗联合化疗在晚期胃癌患者中不仅具有确切疗效，并且安全性良好。

此次CheckMate-649研究公布4年长期研究结果，使我国胃癌走向“慢病化”管理不只是停留在口号层面，而是真正进入临床一线实践。国家卫健委胃癌诊疗规范和CSCO胃癌诊疗指南已将免疫治疗纳入胃癌一线治疗，在胃癌“慢病化”管理中，免疫治疗已占据稳固地位。未来免疫治疗可以与放疗、靶向治疗以及其它治疗手段联合使用，有望进一步提高疗效和患者生存。

最佳HR无出其右，免疫联合治疗达到显著长期获益

彭智教授：CheckMate-649研究是一项随机、对照、全球多中心III期研究，研究达到的优效性结果奠定了纳武利尤单抗联合化疗在晚期一线HER-2阴性胃癌患者治疗中的基石地位，引领了胃癌免疫治疗新时代。此次研究更新了4年随访结果，中国亚组（CPS≥5）中，4年生存率达25%（HR=0.56），纳武利尤单抗联合化疗降低了44%的疾病进展和死亡风险，进一步夯实了纳武利尤单抗联合化疗在晚期胃癌一线治疗的标准地位。

风险比（HR）是指治疗组发生事件（死亡）的风险与对照组的比例，分析中考虑了生存曲线中的所有信息，能够精准体现两组间整体获益的差异。对患者个体来说，更低的HR值意味着接受治疗后更可能达到长期生存获益。

根据此次公布的4年长期随访结果，纳武利尤单抗联合化疗使部分患者达到的长期生存在既往晚期胃癌治疗中未曾实现过，对胃癌治疗领域与患者来说具有重大意义。而在真实世界实践中，我们在临床也观察到部分患者接受纳武利尤单抗联合化疗治疗取得了非常长的PFS与OS。

连续4年，CheckMate-649研究结果登上国际顶尖舞台。2021年于EMSO年会公布2年随访数据，并于次年3月在国际顶级期刊Nature上发表。2023年，于ASCO GI大会更新了全球人群及中国亚组的3年随访数据。随着4年随访结果的公布，胃癌一线免疫治疗最长随访时间再次被CheckMate-649研究刷新，为纳武利尤单抗的临床应用提供了更坚实的循证医学证据，进一步夯实了免疫治疗在胃癌晚期一线中的标准地位。4年随访结果也体现了免疫治疗独特的“生存拖尾效应”。与此同时，长期随访证实了免疫治疗的良好安全性，临床也在近些年的实践中积累了免疫相关不良事件处理经验。因此，不论从疗效还是安全性方面，CheckMate-649研究均为晚期胃癌患者带来了可靠的治疗优选。

实现高ORR向长生存转化，CheckMate-649研究率先作答

俞鹏飞教授：我国是全球胃癌高发国家，其中以晚期患者占比最高，约为30%，整体预后较差。令人欣喜的是，晚期胃癌一线治疗经典研究CheckMate-649近年来不断取得突破，开创了免疫治疗全新治疗模式，为患者带来了长期生存希望。此次CheckMate-649研究公布4年随访结果，在中国亚组（CPS≥5）中，ORR高达70%，大部分患者从治疗中收获良好应答。而对第18周达PR或CR的患者，3年生存率高达43%（化疗组仅为18%），中位OS为23.3个月（图2）。这一研究结果也提示患者接受纳武利尤单抗联合化疗治疗后取得应答与长期生存密切相关。

图2. 中国亚组纳武利尤单抗联合化疗组post-landmark OS分析

回顾既往研究结果，在2023年公布的3年随访中，纳武利尤单抗联合化疗对比单纯化疗，基于BICR的所有随机患者的ORR为58% vs. 46%；在PD-L1 CPS≥5并具有基线可测量病灶的患者中，两组ORR分别为60% vs. 45%；OS方面，两组的中位OS分别为13.7个月和11.6个月（HR=0.79，95%CI 0.71~0.88），这一数据在PD-L1 CPS≥5患者中为14.4个月 vs. 11.1个月（HR=0.70，95%CI 0.61~0.81）；所有结果均显示纳武利尤单抗联合化疗能够达到更为持续的缓解。在中国亚组中，PD-L1 CPS≥5患者接受纳武利尤单抗联合化疗治疗，ORR达68%，3年OS率达31%（化疗组：11%），中位OS达23.3个月（化疗组：13.1个月）；免疫联合治疗在全人群实现了全面获益。

此次公布的4年随访数据与既往研究结果趋势一致，证实了纳武利尤单抗联合化疗为患者带来的长期生存获益，使CheckMate-649研究再次刷新最长生存随访时间，也使纳武利尤单抗成为真正意义上将ORR转化为长期生存获益的PD-1抑制剂。除疗效外，临床同样关注药物安全性。4年随访数据中，各级不良事件的发生率均较低，没有发现新的安全信号，再次证实纳武利尤单抗治疗具有可控、可管理的安全优势。

在临床实践中，我们会建议患者在接受治疗前进行相关生物标志物检测。对PD-L1高表达、错配修复蛋白缺乏（dMMR）患者，推荐接受免疫联合治疗；对HER-2阳性患者，免疫联合化疗、靶向治疗能够使患者达到良好获益。而对PD-L1表达水平较低的患者，多项研究均证实免疫治疗同样能够使患者达到良好疗效，CheckMate-649研究中也证实了这一点。未来仍需开展进一步研究以明确免疫治疗获益相关生物标志物，落实更高效的精准诊疗。

总体来说，纳武利尤单抗在临床实践中被证实具有良好疗效与可靠的安全性，CheckMate-649研究结果也得到了长时间随访的反复验证，“长生存”与“安全佳”两大优势使纳武利尤单抗能够在未来胃癌的慢病化管理中发挥重要作用。

邱妙珍教授

主任医师、博士生导师

美国约翰霍普金斯大学博士后
ESMO Merit Award获得者
美中抗癌协会 &亚州癌症研究基金获得者
2020年度人民好医生（胃癌领域）金山茶花杰出贡献奖
中山大学肿瘤医院优秀青年人才，临床科学家
主持科技重大专项子课题、国自然面上等在内的国家级和省部级基金5项
荣获国家科技进步二等奖和省部级科技进步一等奖等奖项四项
CSCO胃癌专家委员会委员、参与CSCO胃癌指南编写
胰腺癌青年委员会委员
中国抗癌协会胃癌专业委员会青年委员
在JAMA ONCOL, Signal Transduct Target Ther,Genome Md等杂志发表第一/共同第一作者SCI论文60余篇
研究方向：消化道肿瘤的内科治疗，靶向和免疫治疗，遗传性胃癌筛查等

彭智教授

博士、副主任医师、副教授

北京大学肿瘤医院消化肿瘤内科
北京癌症防治学会胃癌防治专委会主任委员
中国抗癌协会肿瘤精准治疗委员会青委副主任委员
北京癌症防治学会消化道精准治疗专委会副主任委员
中国抗癌协会肿瘤与微生态专委会委员
CSCO肿瘤营养专家委员会委员
中国抗癌协会胃癌专业委员会内科学组委员
中国抗癌协会整合肿瘤学分会青委委员
中国抗癌协会介入分会化疗免疫委员会委员
《肿瘤综合治疗电子杂志》编委

俞鹏飞教授

主任医师、医学博士、硕士生导师

浙江省肿瘤医院胃外科副主任
日本癌研有明医院访问学者
国际胃癌协会（IGCA）会员
中国抗癌协会胃部肿瘤整合康复专委会常委兼秘书长
中国抗癌协会胃肠间质瘤整合康复专委会委员
浙江省抗癌协会肿瘤微创诊治专委会青委副主委
浙江省医师协会肿瘤外科医师分会常委兼总干事
浙江省医师协会肿瘤MDT专委会常委
浙江省医学会外科学分会青年委员

擅长胃恶性肿瘤的外科治疗及综合治疗，如腹腔镜胃癌根治术，保留功能的胃癌手术等，对晚期胃癌的转化治疗也有深入的研究。 World J Gastrointest Surg 编委会委员；发表论文30余篇，其中SCI论文20余篇；参与或主持国家自然科学基金，浙江省自然科学基金多项。

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责任编辑：Marie
排版编辑：Mia