近年来，保膀胱治疗可以帮助患者获得更好的生活质量。本期肿瘤资讯特别邀请华中科技大学同济医学院附属同济医院刘征教授为大家分享非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）患者保膀胱综合治疗的临床病例。
德国国立肿瘤研究中心访问学者
中华医学会泌尿外科分会工程学组委员
中国自动化学会机器人专业委员会委员
湖北省临床肿瘤学会泌尿生殖肿瘤专家委员会常务
武汉生物医学工程学会泌尿生殖肿瘤专业委员会副主任委员
中华医学会泌尿外科指南膀胱癌指南编委
现代泌尿生殖肿瘤杂志编委，微创泌尿外科杂志通讯编委
临床泌尿外科杂志通讯编委
NMIBC保膀胱治疗
保膀胱治疗包括肌层浸润性膀胱癌和非肌层浸润性膀胱癌。对于非肌层浸润性膀胱癌，《中国膀胱癌保膀胱治疗多学科诊治协作共识》推荐意见是：最大化TURBT仍是保膀胱方案的主要手术治疗措施，辅助药物治疗目前有相关临床证据的可选方案包括：（1）膀胱内灌注；（2）PD1/PD-L1单抗为基础的免疫治疗。
NMIBC患者保膀胱治疗的基本条件
卡介苗（BCG）灌注失败患者目前的标准治疗仍是根治性膀胱切除术（RC），然而RC存在一定缺点，分别为：①手术难度较大，步骤较复杂，术后并发症较多；②绝大部分患者都会影响性功能；③尿流改道，生活质量下降；④患者无法承受手术或不愿意行膀胱全切术。
目前，选择合适的NMIBC患者进行保膀胱治疗是可行的。保膀胱人群应该是对BCG无反应的NMIBC患者，对这些患者实行保膀胱应该比RC更容易，而且治疗方案费用更低。此外，保膀胱应该比RC更安全，疗效应该更持久，更具有临床意义。同时，保膀胱不应导致高危患者错失根治手术的治疗窗，保膀胱不应导致潜在的RC并发症机率增加。
病例分享
病例一
患者：68岁的男性。
2019年2月，患者因肉眼血尿伴尿频尿急尿痛一周入院，当地B超检查显示其膀胱后壁稍强回声，FISH阴性，CT平扫后壁稍增厚，该检查没有显示出明确的分期。
2019年4月29日，该患者行TURBT手术，镜下所见后壁多处片状新生物，最大2cm。医生评估其为高级别T1N0M0，病理诊断为（膀胱）高级别乳头状尿路上皮癌侵及固有膜，建议采取卡介苗灌注或二次电切，但是后续患者并没有按照医生的推荐进行手术。
随后，2019年7月18日，患者因”膀胱肿瘤局部手术两月“入院，镜下所见多发新生物，最大0.8cm。医生评估其病理诊断为高级别乳头状尿路上皮癌侵及固有层，评估其为高级别T1N0M0极高危非肌层浸润性膀胱癌，建议患者进行根治术或卡介苗灌注。
2019年8月13日，患者接受了医生的建议，采取全剂量卡介苗120mg的膀胱灌注治疗。在中国，卡介苗膀胱灌注治疗方案是九次的诱导灌注，具体为：一周一次，共六次的诱导灌注以及两周一次，共三次的强化。
患者在接受8次灌注之后，进行了复查。2019年10月11日，采用外院膀胱镜对患者进行复查，结果显示镜下疑是复发。10月21日，通过膀胱多参数磁共振成像（mpMRI）对患者检查，检查结果显示膀胱影像报告和数据系统（VI-RADS）1分，表明患者可能是两公分以内的、低危的非肌层浸润性膀胱癌或者是良性的非肌层浸润性膀胱癌。同天，对患者进行了经尿道镜激光切除，病理诊断显示（膀胱）送检标本全取制片，镜下见黏膜血管扩张、充血，伴多量慢性炎性细胞浸润，部分区域尿路上皮异型增生（水平切缘阴性）。随后，患者进行继续治疗，BCG完整灌注一年。在这一年中，分别于2020年1月和2020年4月在外地进行了2次复查，复查结果均为阴性。接下来，患者于2020年8月3日进行复查，电子膀胱软镜检查发现膀胱顶壁粘膜异常隆起；活检显示细胞异性明显，上皮癌不能排除；荧光原位杂交技术（FISH）显示阳性；此外，mpMRI检查显示膀胱前壁占位2cm，VI-RADS评分为2分，诊断为患者非肌层浸润性膀胱癌复发。
2020年8月12日，该患者行最大化TURBT手术，病理诊断显示：高级别浸润性尿路上皮癌，侵及固有层。值得注意的是，病理科的高级别浸润性尿路上皮癌并不等同于外科医生认为的以T2和T2期以上为定义的浸润性尿路上皮癌。因此，病理报告中的细胞分级以及细胞分期都值得关注。2020年8月18日，对患者进行PET-CT，检查结果显示肿瘤没有发生转移；医生评估该患者仍处于T1G3，是极高危的非肌层浸润性膀胱癌，患者共经历了4次手术，接受了最大化TURBT手术，出现了两次复发，但肿瘤没有出现转移。通过和患者的沟通，医生建议患者首选根治性全膀胱切除，备选是保膀胱治疗（患者强烈要求）。
病例分析与反省：①从筛查到确诊时间长；②首次手术未下决心行腔内根治性切除；③对二次电切是否必要的犹豫造成其推迟；④再造成卡介苗灌注实际推迟；⑤复查时磁共振，膀胱镜，TUR，哪个是金标准？⑥为了降低术后复发和进展，选择腔内用药还是全身用药？⑦分子标记物对疗效和治疗选择？
此前，2019年10月患者进行免疫组化诊断的结果显示”膀胱肿瘤“高级别乳头状尿路上皮癌伴原位癌，肿瘤细胞P53（+++）、Ki-67（70%）、CK14（-）、HER-2（3+）、CD44（-）、CK20（+）、GATA3（+）、PD-L1（-），肿瘤突变负荷（TMB）为0.00个/Mb；对患者进行基因检测结果显示与免疫治疗相关的正向基因未见突变。在BCG灌注疗效的预测结果显示经BCG治疗后免疫组化PD-L1阳性与ER无相关性。在BCG完整灌注一年后，2020年8月的免疫组化及特殊染色显示：PD-L1（CPS=3%），TMB为10.80个/Mb。由此可见，BCG灌注是可以改善肿瘤的免疫微环境的。在BCG灌注之后，也许会给病人带来免疫治疗有效的可能性；与此同时，对患者进行基因检测结果显示与免疫治疗相关的负向基因未扩散。
值得关注的是：发表在《Cancer》期刊的一篇文献报道了PD-L1在NMIBC的上皮细胞及BCG诱导的肉芽肿中高表达，提示BCG经治的患者是免疫治疗的潜在获益人群。此外，发表在《Annals of Surgical Oncology》期刊的一篇文献显示出PD-1表达越高，则NMIBC患者预后越差，提示免疫检查点抑制剂在BCG复发患者中具有潜在的临床价值。2020年，美国食品和药物管理局（FDA）批准帕博利珠单抗可作为BCG无应答的CIS患者（不适合或拒绝RC）无手术治疗的选项。
在此背景下，结合该病例的患者PD-L1阳性、TMB阳性以及无超进展相关负向基因扩增，2020年8月18日医生和患者进行沟通，建议患者使用PD-1抑制剂。2020年9月到10月，患者接受放疗诱导。2020年11月2日，患者接受替雷利珠单抗200mg，每三周一次的治疗方案。2020年12月，患者进行复查三联（磁共振，膀胱镜以及活检），病理诊断显示镜下主为小血管及纤维组织，未见上皮衬附，局部间质出血、水肿改变，未见其它特殊。2021年整年-2023年整年，通过膀胱镜以及磁共振进行复查，结果显示患者保持持续完全缓解（CR）的状态。
总而言之，该患者发现极高危非肌层浸润性膀胱癌到目前持续保膀胱60个月，患者经历了复发、多次手术、BCG治疗失败，但是目前一直保持CR状态，同时，病人生活质量非常好。这是非肌层浸润性膀胱癌保膀胱治疗非常经典的病例。
病例二
患者：31岁的女性，初发为大体积肿瘤。
2022年3月，患者接受TmLRBT手术，但是术后未接受建议灌注卡介苗，予以吉西他滨灌注。
2022年7月，患者出现肿瘤复发，磁共振检查显示VI-RARDS评分2分。
2022年8月，患者接受卡介苗一年15次方案加替雷利珠每三周一次单抗，在10月复查时未见复发，2023年整年保持持续CR的状态。
病例三
患者：52岁的男性。
2021年4月，患者接受TmLRBT手术，病理诊断显示（膀胱肿物）浸润性尿路上皮癌侵及固有膜深层。术后灌注卡介苗到2021年9月复发，FGFR3基因检测突变。
2021年9月，患者入组BCG灌注失败的靶向药物Erdafitinib 2003项目临床试验，随机分到吉西他滨组。
2022年3月，患者复发，接受TmLRBT治疗。随后，交叉入组接受Erdafitinib治疗。
2022年6月无复发，患者在接受Erdafitinib时，出现严重不良事件（SAE）中心性浆液性脉络膜视网膜病变3级；2022年7月停药；2022年8月SAE恢复，重新用药。到目前为止，患者获得保膀胱33个月CR的状态。
病例四
患者：39岁的女性。
2021年9月，BCG灌注后膀胱癌第三次复发。
2021年9月和2022年4月，对患者行两次光动力治疗。目前，患者获得28个月CR的状态。
总结
目前，对于非肌层浸润性膀胱癌保膀胱的临床试验非常多。现在已经进入了免疫治疗时代，以免疫检查点抑制剂为基本治疗；同时，ADC药物治疗联合免疫治疗、新辅助治疗在非肌层浸润性膀胱癌的应用临床试验都在进行。相信未来对于非肌层浸润性膀胱癌保膀胱的治疗方案会越来越多，选择也会越来越多，病人也有希望获益。
对于NMIBC，最大化TURBT为保膀胱的基石。对于BCG无应答/难治性以及灌注复发的患者，保膀胱是除根治术外的可选治疗方案。由于BCG会改变免疫微环境，从临床实验到真实世界，ICI药物序贯或者联合BCG治疗有可能给患者带来保膀胱的希望。此外，其他方法如靶向药物，光动力等手段仍在探索，未来可期。
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